MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK A légzési lánc betegségei a mtDNS mutációi által okozott betegségek a nDNS mutációi által okozott betegségek A mitokondriális fehérje transzport betegségei A mitokondriumok mozgásának rendellenességei Öregedés és késői kezdetű neurodegeneratív betegségek Mitokondriumok és neurodegeneráció A nukleáris DNS mutációi által okozott neurodegeneratív betegségek Az mPTP nyílása

A légzési lánc betegségei A mtDNS mutációi által okozott betegségek 37 gén 2 rRNS 22 tRNS 12 struktúrgén

A mitokondriális genetika alapjai Homoplazmy, heteroplazmy Minimum kritikus mutációs terhelés (ált. 80-90 %) – küszöb effektus Mitotikus szegregáció – a mtDNS változások okozta betegségek fenotípusa a korral változik. Anyai öröklődés – anyáról mindenkire, de csak a lányok örökítik

A Leigh szindróma okai MRI Leigh szindróma: kora gyermekkori neurodegeneratív betegség Cisztás üregképződés, érproliferáció, idegsejtpusztulás, demieleinizáció az agytörzsben, a bazális ganglionokban, gerincvelő hátsó oszlopában

Mutációk „kisegítő” génekben Fehérjék összeépülését segítő gének Prosztetikus csoportok beépítését végző fehérjék Primer CoQ10 deficiencia – legalább 9 fehérje a szintézisben Intergenomikus kommunikáció zavarai

A mitokondriális fehérje import betegségei Több, mint 1300 fehérje, ebből a saját 13-on kívül minden mást importálni kell HSP-k kb 60 Mitokondriális targeting szignálok, TOM és TIM (translocase in the outer, inner membrane) SAM sorting and assembling machinery

A mitokondrium dinamika zavarai A mitokondriumok: mozognak, fuzionálnak, osztódnak

Mitokondrium fuzio és hasadás (fission) Fúzió Mitofuzinok (GTPase) külső membrán (Mfn1, Mfn2) OPA1 (GTPase) dynamin családból intermembrán tér Hasadás Drp1 (GTPase) diszkrét pontokon Fúzió nélkül: intrauterin elhalás Fission: részt vesz az apoptóziban

Mitokondrium dinamika és neurodegeneráció Mfn2 mutáció - -Charcot-Marie-Tooth betegség 2A-motoneuron és érzőneuron megbetegedés Dominant optic atrophy (DOA) – OPA1 mutáció

Mitokondriumok és öregedés Mitokondriumok és reaktív oxigénszármazékok (ROS)

Mitokondriumok és neurodegeneráció

Group I (modulator) (anti) Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, 1/Bfl1,Boo/Diva and Nrf3 BH1–BH4 domains C-terminal hydrophobic to attach ER & mitochondria Group II (output) (pro) Bax, Bak and Bok/Mtd No BH4 domain membrane permeabilization: pore formation (Bax tetramer + cardiolipin) Group III (sensor) (pro) Bid, Bad, Bik, Bim, Blk, Bmf, Hrk, Bnip3, Nix, Noxa and Puma responds to a wide variety of pro-apoptotic stimuli removal oftrophic factors cytoskeletal alterations DNA damage TRENDS in Cell Biology Vol.11 No.12 December 2001

Mitochondrial permeablity transition pore (mPTP)

The mitochondrial permeability transition Reguláció. ANT ligandok: ADP, bongkrekate (-) Atractyloside (+) Metabolitok: Glucose and creatine inhibit (-) (action on hexokinase and creatine kinase) Coenzyme Q (-) Long-chain fatty acids, ceramide and ganglioside GD3 (+) Anti- and pro-apoptotic members of the Bcl-2 family. Multiple conductance state Low conductance state for selective permeation of H+ or Ca2+

Metabolikus következmények A légzési lánc szétkapcsolása a proton grádiens összeomlása Az ATP szintézis megszűnése Matrix Ca2+ kiáramlás Redukált glutation kiáramlás NAD(P)H depléció Hypergeneration of O2 . - Release of intermembrane proteins Önsokszorozó folyamat (hat a környező mitokondriumokra)

Physiologiai functio Periodikus reverzibilis mPTP nyílás lehetővé teszi A Ca felszabadulását a mátrixból, így az részt vesz a Ca homeosztázisban, Ca hullámok képzésében Az ANT/VDAC pár (és a HK, CPK) részt vehetnek az ATP/ADP transzportban, szintézisben Irreverzibilis permeability transition triggers mitochondrial autophagy (a sejt saját citoplazmáját emészti), apoptosis or necrosis.

A mitokondriális Ca2+ felvétel citoszolikus hatásai #3 Permeability transition gyors Ca2+ leadás Mitokondriális Ca2+ aktiválta Ca2+ release (mCICR) ER eredetű Ca2+ tranziensek felerősítése hepatocitában Neuronban pathológiás szerep? Ca2+ túltöltés esetén