Hematológia Fehérvérsejt zavarok

Neutropenia-granulocytopenia =<1500/l fokozott fertőzéshajlam („krónikus benignus neutropenia” esetén nincs) Klinikum stomatitis, Gr+, Gr- szepszis, gombás fertőzések, cellulitis, pneumonia Antibiotikus kezelés Granulocyta-colonia stimuláló faktor (G-CSF); granulocyta-monocyta GM-CSF

Neutropeniák okai csontvelőbetegségek aplastikus anaemia kongenitális, cyclusos neutropenia gyógyszerek: szulfonamid, prokainamid, penicillin, kefalosporin, cimetidin, metimazol, citosztatikumok és virus-ellenes szerek benignus krónikus perifériás eredetű neutropeniák: pl. hypersplenia, szepszis, autoimmun, HIV-fertőzés

Leukémiák és más myeloproliferatív betegségek: Myeloproliferatív szindrómák polycythaemia vera myelofibrosis essentialis thrombocytosis krónikus myeloid leukémia CML) Myelodysplaziás szindrómák Akut leukémiák

Normális csonvelő

Csontvelő promyelocyta, myelocyta, metamyelocyta

Leukémiák és más myeloproliferatív betegségek jellegzetességei a haemopoetikus össejt betegségei, néha jellegzetes cytogenetikai eltéréssel (pl. CML) a progresszió során egymásba alakulnak (pl CML, myelodyplasia  akut leukémia hibridformák fordulnak elő

Polycythaemiák okai: vera pseudo-polycythaemia: középkorú, kövér, hypertoniás férfi vizhajtó kezelésen (Htk általában <60%) Másodlagos: hypoxia, szív, tüdő betegség (magas EPO) vesebetegség (magas EPO), EPO termelő tumor (ritka)

Polycythemia vera Jellemző: fokozott vvt-tömeg, splenomegalia mindhárom sejtsor túlproductiója, de a vvs dominál A Htk: ffinél >54%, nőnél >51%, de jellemzően >60% Férfiaknál és 60 év felett gyakoribb; Mérsékelt fvs.- és thrombocytaszám emelkedés lehet; Hyperuricaemia A csontvelő hypercellularis mindhárom sejtsor panhyperplasiája a vvs produkció erythropoteintől független (EPO alacsony) Tünetek: (a fokozott vérvolumen és viszkozitás következményei): fejfájás, szédülés, látászavar, viszketés, gyakori orrvérzés, plethore, spelnomegalia, leggyakoribb szövödmény és halálok: thrombosisok Kezelés: phlebotomia: 500 ml vér lebocsájtása hetente, amig a Htk 45% alá kerül, majd ritkábban. Néha hidroxilurea (Litalir) szükséges. Aszipirin – dipiridamol thrombozis profilaxis céljából

Essentialis thrombocytosis ritka, ismeretlen eredetű, 50-60 éves korban másokkal nem magyarázható emelkedett thrombocytaszám (akár 2,0 M), nagyobb thrombocyták normális vvt-tömeg, enyhén emelkedett fvs. szám megakariocyta proliferáció a csontvelőben Philadelphia kromoszóma negatív Thrombosisok, erythromelalgia (fájdalmas kéz-erythema), aszpirinre javul Kezelés: hydroxilurea (Litalir 0,5-2 g/die) vagy Anagrelide (2-4mg/die) <500 000 thrombocytaszám csökkenti a thrombosis rizikót, aszpirin >15 éves túlélés

Myelofibrózis  a csontvelő fibrózisa extramedullaris vérképzéssel (máj,lép,nycs-k) hypercellularis csontvelő reticulin vagy kollagén fibrózis (ezüst-festés) Oka: platelet derived growth factor és más citokinek fokozott szekréciója) kifejezett splenomegalia könnycsepp poikilocytosis a perifériás kenetben, fiatal magvas vvs-ek leukocytosis, fiatal fvs (kevés blast és promyelocyta); óriás thrombocyták a kenetben Tünetek: 50 év felett, lappangó kezdet: anaemia, lépnagyobbodás okozta hasi tünetek  kifejezett anaemia, thrombocytopenia (vérzések), májnagyobbodás (portalis hypertonia-ascites), csontfájdalmak Nincs spedifikus kezelése: transzfúziók, androgén kezelés Allogén csontvelő transzplantáció 50év alatt, 50%-ban eredményez hosszútávú remissiót.

Essentialis thrombocytosis 50-61 éves korban, nőknél gyakoribb thrombosisok, erythromelalgia (a kezelés fájdalmas kipirulása, amely aszpirinra enyhül) thrombosisok , ritkán vérzés sok (akár 2.0 M) nagyobb thrombocyta a kenetben, sok megakarygyakmérsékelt fvs. emelkedés,

Krónikus myeloid leukaemia (CML) Philadelphia krómoszóma a 22.és a 9. kromoszóma részleges kicsélődése ( bcr-abl gén: : a 9-ről az abl (protoonkogén) a 22. bcr (tirozin kináz) génhez kapcsolódik és aktiválja. Igazolás: bcr-abl transzgén egér leukémás lesz! igen kifejezett fvs. szám, kifejezetten balratolt kenet, de kisszámú blaszt a myeloid sejtek túltermelése, de kiérnek! Ezért a betegség évekig stabil, de később malignusabbá válik ( balsztos krízis, akut leukémia)

CML, középen megakariocyta

CML tünetei, és diagnosztikája a jelentkezés medián életkora 42 év gyengeség, éjszakai verejtékezés, hőemelkedés (a leukocytosis-hypermetabolizmus okozza) esetleg csak splenomegalia, vagy csak véletlenül felfedezett leukocytosis Diagnózis: >150000 fvs.szám, fiatal fvs.-ek, de <5% blaszt a periférián, hypercellularis balratolt csontvelői kép a kóros neutrophilekben alacsony az alkalikus foszfatáz Philadelphia kromoszóma a periférián vagy csontvelőben, bcr/abl gén kimutatása PCR-ral A betegség progressziója során anaemia, thrombocytopenia, blasztos krízis (>30% blaszt a csontvelőben)

CML kezelése a kifejezett leukocytosist nem kell kezelni, hacsak nincs légzési elégtelenség, látászavar, tudatzavar, priapismus  leukopheresis Imatinib mesilát (glivec, 400mg/die): gátolja a bcr/abl onkogén tirozin kináz aktivitását  nagyarányú cytogenetikai remisszio (nincs vagy kevés a Pholadelphia + sejt) és ez legalább két évig tart (még nincs hosszútávú adat) intolerancia esetén hidroxilurea (Litalir 0.5-2.5g/die) vagy alfa interferon Gyógyulás csak allogén csontvelő transzplantációtól várható: 60 év alatt, ha van HLA identikus donor. Legjobb eredmény (70-80% gyógyulás) 40 év alatt, a betegség kezdetétől egy éven belűl Alternativa: Glivec 6 hónapig és transzplantáció, ha nincs citogenetikai remissio graft versus leukémia (a donor nem csak helyettesít, hanem immunsejtjei védenek is!) Donor lymphocyták infúziója is tartós remissiot idézhet elő. Igy mód nyílik a kevésbé toxikus non-myeloablatív transzplantációkra is a CML átlagos túlélése vsz. 5-6 év felett lesz (Glivec)

Fvs. szám HTK Thr.-szám vvt. morfológia CML   N N v.  Myelofibrosis N v.  v.  N v.   v. N v.  Abn. Polycythemia  Ess.thrombo-cytosis

Myelodysplasia cytopenia csontvelői hyperplasiával nincs jellemző cytogenetikai eltérés két vagy több haemopoetikus sejtvonal morfológiai abnormalitása ismeretlen eredetű, esetleg cytostatikum okozta (prokarbazin Hodgkin, illetve melfalan (Alkeran) myelomában) ineffectiv hematopoesis leukemiába megy át (preleucaemia) Formái: refractory anemia (RA), ringed sideroblast-okkal (RARS), refractory anemias with excess blasts (RAEB – 5-19% blast a csontvelőben), krónikus myelomonocytás leukémia (jelentős monocytosis) CMML

Myelodystplasia: klinikum, kezelés >60 év vérképvizsgálattal kiemelt tünetmentes beteg vagy gyengeség, infekcio, vérzés  legyengülés, láz, fogyás, debilitas Periférián: kifejezett anaemia, normo- vagy makrocytaer, neutropenia, (de balratolt) esetleg thrombocytopenia, Csontvelő:hypercellularis, fiatal vvs-alakok, sideroblastok „törpe” egymagvú megakariocyták Kezelés: transfusio; G-CSF, GM-CSF, (esetleg erythropoetin), 60 év alatt lehetőség szerint allogén transzplantácio (30-50% siker) Prognózis: infectio, vérzés okoz halálozást, illetve átmenet AML-be: RA-RARS esetén csak 10%, de RAEB-CMML <2 év alatt 20-50%

Akut leukémia malignus össejt betegség, érési zavar (versus CML), kiszorítja az érett csontvelőt. Utóbbi határozza meg a klinikumot legtöbbször ismeretlen ok, de besugárzás, benzol, egyes cytostatikumok: alkiláló szerek (Alkeran, Cyclophosphamid), etoposid -Vepesid) az akut promyelocytás leukémia genetikája: 15-17 kromoszóma transzlokácio a retinsav receptor inaktiválódás  sejtdifferenciálás gátlódik  sejt-proliferáció. Retinsavval gyógyítható! Az akut lymphoid leukémia (ALL) gyermekek betegsége, az akut myeloid leukémia (AML) 60 év körül jelentkezik

Monocytás leukémia a perifériás kenetben

Az akut leukémia diagnózis napok-hetek alatt kialakuló, elesettség, láz, vérzések (főleg bőr-nyálkahártya)  anaemia, purpura, petechiák cytopenia vagy pancytopenia infekciók (Gr -: E.coli, Klebsiella, Pseudomonas; gombák) cellulitis, pneumonia több, mint 20% blast a csontvelőben 90% blast a periférián (ha >200000 keringési zavar, dyspnoe, fejfájás, tudatzavar) Más jelek: hyperuricaemia, DIC (l.ott), Az akut leukémiák differenciálása: AML: peroxidáz a sejtekben; ALL: a lymphocyta felszini markerek alapján: terminális deoxinukleotid transzferáz (TdT), B-lymphocyta: CD19+, T-lymphocyta:CD2, CD5, CD7 –ezek monoclonalis antitestek a felszini markerek ellen Cytogenetikai vizsgálatok: prognosztikai tényezők

Az akut leukémia kezelése I: komplett remisszio elérése AML: antraciklin (daunorubicin, idarubicin) + citarabin (Citozar) Promyelocytás leukémia: all-trans-retinoic acid (atra) ALL: daunorubicin-vincristin-prednisolon-asparagináz II: postremissziós kuratív céllal (siker %): kemoterápia (25%), autológ vagy allogén transzplantáció (50-60%), kombinált (70%)

Krónikus lymphoid leukémia B-lymphocyta betegség, kevéssé válaszolnak antigén stimulusra immungyengeség-immunszuppresszió csontvelő és szervek lymphocyta infiltrációja Medián kezdet 65 év A betegek többsége kezdetben tünetmentes, 80%-ban nycs. duzzanat splenomegalia típusos fvs.szám >20000, (75-98%) lymphocyta, érettnek látszó lymphocyták, CD19+CD5 pozitivak Lassu lefolyás, 5-10%-ban +haemolytikus anaemia fokozódó hypo-gammaglobulinaemia

CLL

Krónikus lymphoid leukémia staging és kezelés 0– csak lymphocytosis I - +lymphoadenopathia II- organomegalia III-anaemia IV-thrombocytopenia Kezelés: Stage II (ha progresszív), ill. Stage III. IV. Időseknek: chlorambucil (Leukeran): háromhetente 0,6-1 mg/kg) fél évig Standard: fludarabin (Fludara) havonta 5 napig infuzió B-sejt ellenes antitest kezelés (rituximab CD20 ellen, alemtuzumab CD52 ellen) Allogén transzplantáció ritkán szükséges

Hajas (hairy sejtes leukémia) középkorú férfiak betegsége, gyengeség, lépnagyobbodás, pancytopenia, visszatérő infekciók, kifejezett monocytosis, kevés de diagnosztikus hairy cell a periférián (tartarát-rezisztens acid foszfatáz + sejtek, CD11c és CD22 + Kezelés: Cladribin (Leustatin) 80% komplett remisszió Túlélés: >10 év

Hajas sejtes leukémia

Non-Hodgkin lymphomák klasszifikációja B-sejtes lymphomák precursor B-sejt lymphoblastos lymphoma kis lymphocytás lymphoma/CLL marginalis zóna lymphoma nodalis marginalis zóna extranodalis MALT lép hajas sejtes leukémia follikuláris lymphoma (bcl-2 onkogén 814 kr. transzlokációja megvédi a sejtet az apoptózistól) diffúz nagy B sejtes lymphoma Burkitt lymphoma (c-myc proto-onkogén 814 kr.transzlokációja) T sejtes lymphomák anaplasztikus nagysejtes lymphoma perifériás T sejtes lymphoma mycosis fungoides

Non-Hodgkin lymphomák fájdalmatlan lymphadenomegalia (retroperitoneum, mesenterium, pelvis)m láz, éjszakai verejtékezés, fogyás Staging: mellkasi-hasi CT, csontvelő biopsia Diagnózis: a nycs. biopsia alapján Kezelés a staging alapján: lokális betegség  besugárzás disseminált betegség (leggyakoribb): csak progresszió esetén kezelik Kezelés: most Fludara és Rituximab (Uj: yttrium-90 ibritiumomab) aggresszív betegség: transzplantácio közepesen aggressziv, lokalizált betegség: CHOP: cyclophosphamid – hydroxidaunomycin - oncovin (Vincristin) – prednisolon Prognózis: 6-8 éves átlagos túlélés, Rossz prognózis (>60 és, magas LDH, kiterjedt betegség, rossz általános állapot) esetén korai transzplantáció ajánlott

Hodgkin kór Sternberg-Reed óriássejtek jellemzik 20-as és 50-es években jelentkezik 1 nyirokcsomóból indul, általában nyaki nycs. duzzanat láz, fogyás, éjszakai verejtékezések Staging: I: egy nycs, II: a rekesz egy oldalán több, III: rekesz mk. oldalán vannak, IV: csontvelő – máj infiltráció, A:tünetmentes, B:10% fogyás Kezelés: IA-IIA: besugárzás IIIB-IV: kemoterápia: Adriamícin-Bleomycin-Vincristin-dacarbazin (ABVD) Prognózis: IA-IIA: 80% gyógyul, IIIB-IV: 5 éves túlélés 51-60%

Myeloma multiplex plazmasejtek daganata: Herpesvirus fertőzés pathogenetikus elfoglalják a csontvelőt  anaemia, majd csontvelői aplasia citokineken keresztül aktiválják az osteoclastokat: fájdalom, osteoporosis, lytikus csontlaesiok, fracturák, hypercalcaemia IgG, IgA paraproteineket (vagy csak a könnyűláncot) termelnek, utóbbi veseelégtelenséget okoz Infekcióhajlam: Streptoccus pneumoniae, Haemophylus influenzae.

Myeloma multiplex diagnózisa: medián kor 65 év Kezdeti panaszok, jelek: anaemia, csontfájdalom, infekció hypercalcaemia, proteinuria, jelentősen gyorsult sűllyedés, hyperproteinaemia, elfo-eltérésű Diagnózis : anaemia, monoclonalis IgG (65%) vagy IgA (25%) vagy csak könnyűlánc (15%) a szérumban vagy ritkán csak a vizeletben Csontvelőben 5-100% plazmasejt csontröntgenen osteolysis vagy osteoporosis β2-microglobulin szérumszint emelkedés rossz prognózist jelent hypercalcamia, ALP, veseelégtelenség jelei

Myeloma kezelése Kezdeti, nem kifejezett betegség: observatio Kemoterápia: Vincristin-Adriamycin-Dexamethazon 70 év alatt: autológ csontvelő transzplantáció (allogén nagy mortalitással járna) Thalidomid (contergan) Átlagos túlélés 3 év, minél kiterjedtebb a betegség, annál rövidebb

Plazmasejtek a csontvelőben: egy éppen paraproteint secernál

3 plazmasejt, egy kétmagvú

Waldeström makroglobulinemia Plasmasejt-lymphocyta hibrid prolifrécio, amely IgM paraproteint termel plazmasejtes csontvelői infiltráció Paraprotein hyperviscositast okozhat: stupor-coma). Kezelés: plazmaferezis Nincs csontlaesio Kezelés: leukeran, cyclophosphamid, ujabban cladribin és rituximab autológ össejt transzplantáció