A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról Mogyorósi Róza hálózati főnővér FMC Cégközpont, Budapest

A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternatíváiról Mogyorósi Róza XVII. Debreceni Nephrologiai Napok Ápolói szekció 2012. június 01 -02.

Miről lesz szó? A kumarin készítmények és tulajdonságaik A trombocita aggregáció gátlók LMWH készítmények Direkt trombin gátló készítmények

A warfarin minden K-vitamin függő fehérje képzését gátolja csökkenti a protrombin szintet = alvadásgátlás csökkenti a védő Matrix Gla-protein képzést = kalcifikáció hajlam Page 4

A kumarinok terápiás ablaka nagyon szűk Elégtelen alvadásgátlás és vérzésveszély között kell szűk tartományban egyensúlyozni. A havi INR kontroll megterhelő. Page 5

Ki ne szedjen warfarint? sérülékeny, elesésre hajlamos egyének GI vérzésre hajlamosak agyvérzettek warfarin terápia mellett kialakult stroke-osok rosszul kooperáló / labilis INR-es betegek súlyosan veseelégtelen betegek (?) (és akik nem akarják szedni) de akkor mit szedjenek? Page 6

Warfarin alternatívák – INR monitorozást nem igényelnek Dabigatran ( Pradaxa) – direkt trombin inhibitor Rivaroxaban (Xarelto) – Faktor-Xa inhibitor Aszpirin plusz clopidogrel Aszpirin (a stroke kockázatát 20%-kal csökkenti) Page 7

A trombocita aggregáció szerepe az alvadásban Egymást erősítő kölcsönhatás a trombinnal Page 8

A trombociták aktiválásában szereplő receptorok Page 9

Trombocitákra ható alvadásgátlók Aszpirin: irreverzibilisen gátolja a trombocitákban a COX-2 enzimet, így csökkenti a TXA2 (tromboxán) képzést, mely erélyes vazokonstriktor, csökkenti a c-AMP szintet és indítja a trombocita faktor-kiáramlást. Dipyridamol: gátolja a trombociták foszfodieszteráz enzimjét, növeli a ciklikus AMP szintet, mely viszont potenciálja a PGI2 hatást, így a TXA2 hatását antagonizálja. Ticlopidin: az ADP közvetítette trombocita aggregációt gátolja főként Clopidogrel: a IIb/IIIa complex ADP-függő aktivációját csökkenti IIb/IIIa glikoprotein (GP) receptor antagonisták: a trombociták felszínén a fibrinogén és a vWF kötésére szolgáló receptor komplexet gátolják. Három típusuk ismert : Murine-humán kiméra antitestek (pl. abciximab) Szintetikus peptidek (pl. eptifibatide) Szintetikus non-peptidek (pl. tirofiban) Epoprostenol: trombocita aggregáció gátló prosztaciklin készítmény, melyet –egyebek között - HD alvadásgátlásra is használnak (heparinnal, vagy anélkül), használják primer pulmonális hipertenzió kezelésére is Page 10

Alacsony molsúlyú (LMWH) készítmények a nem frakcionált heparinból (UFH) származnak molekula-összetételük egyenletesebb csekély plazmafehérje-kötődés hatásuk kiszámíthatóbb (döntően anti-Xa hatás) biohasznosulásuk az UFH-nál jobb ürülésük lassabb (ez veseelégtelenségben hátrány) kevésbé indukálnak oszteoporózist és trombopéniát csak parenterálisan alkalmazhatók - kényelmetlen Page 11

Mit várunk el egy új alvadásgátlótól? legyen legalább olyan hatásos, vagy hatásosabb, olyan biztonságos, vagy biztonságosabb, mint a már használt szerek per os legyen adható fixált adagban táplálék- és gyógyszer interakciói minimálisak legyenek megbízható antikoaguláns hatás – monitorozás nélkül gyorsan kialakuló és megszűntethető hatás reverzibilitás Page 12

A trombin központi szerepe az alvadásban a trombin az alvadékképződés „központi játékosa” a fibrinogént fibrinné alakítja – ez a trombus (alvadék) képződés központi lépése a trombin a trombocita aktiváció első számú, legerősebb ingere már kis mennyiségben is aktiválja az V. és VIII. faktort, mely „öngerjesztő folyamat” - további trombin képződéshez vezet Page 13

A trombin központi szerepe az alvadásban nyugvó és aktivált trombocita Page 14

Trombin inhibitorok típusai Page 15

Direkt Trombin Inhibitorok (DTI) előnyei *PF4=trombocita faktor 4 **vWF= von Willebrand faktor ***HIT= Heparin Indukált Trombopénia Page 16

Dabigatran etexilát – új reverzibilis DTI a dabigatran etexilate per os adható „prodrug”, melyből a szervezetben dabigatran, hatásos reverzibilis DTI molekula képződik Dabigatran nagy affinitással és specifitással kötődik a szabad és az alvadékban kötött trombinhoz biohasznosulása: 6.5% renális kiválasztása : 80% felezési ideje : 12–17 óra tápanyagokkal nincs interakciója a máj CYP450 metabolikus enzimrendszere nem érinti antikoaguláns hatása kiszámítható hatását fixált adagban fejti ki nem igényel alvadási faktor vagy trombocita monitorozást nincs máj-toxicitása a jelenlegi adatok szerint Page 17

A dabigatran (Pradaxa) klinikai vizsgálata Dabigatran is a direct thrombin inhibitor indicated to lower the risks for stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The large, multinational, Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial showed that compared with warfarin and with dabigatran 110 mg twice daily, dabigatran 150 mg twice daily significantly lowered the primary composite endpoint of stroke and systemic embolism. A „RE-LY” hosszútávú nemzetközi vizsgálatban a dabigatran napi 2x110 és 2x150 mg-os adagban is szignifikánsan csökkentette a stroke és tromboembóliák kockázatát, mint összetett végpontot Page 18

A dabigatran és warfarin összehasonlítása A stroke és/vagy embólia kockázatát a kisebb és a nagyobb dózisú dabigatran is szignifikánsan csökkentette a warfarinhoz képest Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Page 19

Összefoglalás a tartós preventív alvadásgátlásra használt szerek közül a kumarinok minden K-vitamin függő protein szintézisét gátolják, alkalmazásukkal kapcsolatban kérdőjelek merültek fel a kalcifikációt fokozó hatás miatt; alternatívák keresésére van szükség a trombocita aggregáció gátlás sem veszélytelen, azonban kalcifikációt nem okoz, az utóbbi időben több vizsgálatban is sikeres alternatívát jelentettek a warfarinnal szemben az alacsony molsúlyú heparin (LMWH) készítmények tartós prevencióként csak rövid periódusban, szűk betegcsoportok számára jönnek szóba, nem jelentenek alternatívát ígéretes új hatóanyag csoport a direkt trombin gátlók (DTI), melyek per os biztonsággal és hatásosan alkalmazhatók warfarin helyett a stroke és tromboembólia-profilaxisban. 30-as GFR alatt még nincs kellő tapasztalat, egyelőre nem adhatók Page 20

Köszönöm a megtisztelő figyelmet! Page 21