Foszfátkötés okosan Dr. Tapolyai Mihály Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, FMC Dialízis Központ, Budapest

FOSZFÁTKÖTÉS OKOSAN Tapolyai Mihály, MD,FASN,FACP Fresenius Medical Care – SE I.sz. Belklinika, Budapest Pannonpharma – Pécsvárad

Mean serum phosphate levels as a function of baseline estimated creatinine clearance (CrCl). Mean serum phosphate levels as a function of baseline estimated creatinine clearance (CrCl). Black line represents smoothed mean serum phosphate levels relative to estimated CrCl. Gray shaded areas contain phosphate measurements that are in the highest and lowest quintiles for estimated CrCl. White area contains serum phosphate measurements within the three middle quintiles, relative to estimated creatinine clearance. Kestenbaum B et al. JASN 2005;16:520-528 ©2005 by American Society of Nephrology

Ahogy a Creatinine Clearance csökken a veseelégtelenség előrehaladtával a szerum foszfátszint emelkedik Mean serum phosphate levels as a function of baseline estimated creatinine clearance (CrCl). Black line represents smoothed mean serum phosphate levels relative to estimated CrCl. Gray shaded areas contain phosphate measurements that are in the highest and lowest quintiles for estimated CrCl. White area contains serum phosphate measurements within the three middle quintiles, relative to estimated creatinine clearance. Kestenbaum B et al. JASN 2005;16:520-528 ©2005 by American Society of Nephrology

Cardiovasculáris halálozás A romló vesefunkció egyre nagyobb foszfor visszatartással jár, mely súlyos következményekhez, így szív-, és érrendszeri megbetegedéshez, PTH szint emelkedéshez vezet Go et al, N Engl J Med, 2004.

Az idült vesebetegek (nem dializált) túlélése szorosan függ a szerum foszfátszinttől is, bármennyi is a maradék vesefunkció Kaplan-Meier survival plots by serum phosphate group, relative to estimated CrCl. The normal phosphate group refers to patients with phosphate measurements in the middle three quintiles relative to estimated CrCl (white region of Figure 1). High and low phosphate groups refer to patients with phosphate measurements in the highest and lowest quintiles relative to estimated CrCl (gray shaded regions of Figure 1). Kestenbaum B et al. JASN 2005;16:520-528 ©2005 by American Society of Nephrology

A vesebetegek túlélési esélyei foszfátszint szerint Az idült vesebetegek foszfátszintje meghatározó erővel bír túlélésük szempontjából Eddington et al, Clin J Am Soc Nephrol, 2010.

Models were stratified by study phase and region and adjusted for facility clustering effect, baseline age, sex, race, BMI, time on ESRD and 13 comorbid conditions To convert serum phosphorus in mg/dL to mmol/L, multiply by 0.323; Cardiovascular mortality was defined as deaths due to acute myocardial infarction, pericarditis, atherosclerotic heart disease, cardiomyopathy, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, valvular heart disease, or congestive heart failure. Phosphorus ≤2.0 mg/dL (0.65 mmol/L) was associated with higher all-cause mortality risk in both baseline and time-dependent models (HR [95% confidence interval (CI)]= 1.89 [1.36, 2.63] and 2.05 [1.56-2.64], respectively). A significantly higher all-cause mortality risk was seen for phosphorus ranges of 2.1-2.5, 2.6-3.0, and 3.1-3.5 mg/dL (0.68-0.81, 0.84-0.97, 1.00-1.13 mmol/L) in the time-dependent (HR [95%CI] = 1.56 [1.27, 1.91], 1.18 [1.01, 1.39], and 1.22 [1.07, 1.40], respectively), but not in the baseline models. Very high phosphorus levels (>6.5 mg/dL in baseline and >7.0 mg/dL [2.10 and 2.26 mmol/L] in time-dependent models) were associated with increased all-cause mortality. In contrast, the risk for cardiovascular mortality was elevated but of borderline significance at phosphorus 5.1-6.0 mg/dL (1.65-1.94 mmol/L) and was significantly higher for phosphorus >6.0 mg/dL (1.94 mmol/L) in both models. In all models, the highest mortality risk was associated with phosphorus >7.0 mg/dL (2.26 mmol/L). Based on these results, the reference category was set at phosphorus 3.6-5.0 mg/dL (0.84-1.62 mmol/L).

Halálozás és a PTH PTH emelkedés és annak csökkentése viszonylag kevésbé befolyásolja a túlélést A foszfát szint s annak következménye, a kalcium-foszfát szorzat amely előrevetítheti a negatív kimenetelt SK. GANESH et al J Am Soc Nephrol 12:2131-2138, 2001

Models were stratified by study phase and region and adjusted for facility clustering effect, baseline age, sex, race, BMI, time on ESRD and 13 comorbid conditions Cardiovascular mortality was defined as deaths due to acute myocardial infarction, pericarditis, atherosclerotic heart disease, cardiomyopathy, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, valvular heart disease, or congestive heart failure. PTH: PTH ≤100 pg/mL (<100 ng/L) was associated with significantly higher cardiovascular mortality only in time-dependent models (HR=1.25 [1.02, 1.52]). Significantly higher all-cause mortality risk was observed for PTH >600 pg/mL (>600 ng/L) in both models. Further adjustment for vitamin D did not alter these results (data not shown). The reference category for subsequent analyses was defined as PTH 101-300 pg/mL (101-300 ng/L).

A hanyatló vesefunkció: Foszfátszint emelkedéssel jár Ez minden esetben növeli a halálozás Emeli a PTH szintet is, de A PTH szint emelkedés csak kismértékben növeli a halálozást Toxikus hatása a foszfátnak van!

A foszfátszint csökkentésének stratégiái Foszfátszegény étrend Nikotinsav foszfátkötők

A foszfátszint csökkentése A foszfátszint csökkentésének egyik leghatásosabb módja a foszfátszegény étrend Ebben a tanulmányban a kutyák foszfátszegény étrendje hatékonyságát vagy annak ellenőrzését a PTH szint emelkedésével mérték

Association between PDP and all-cause mortality on baseline analyses. HEMO tanulmány: (n = 1751) 2,3 éves követés 4596 beteg-év Prospective tanulmány Az összhalálozás és az alacsony foszfát-bevitel között pozitiv hatás nem mutatható ki! Association between PDP and all-cause mortality on baseline analyses. For each model, the referent group is PDP ≤870 mg/d. Multivariable models were adjusted, through application of inverse probability of treatment weights, for age, sex, race, dialysis vintage, access type, eKt/V, diabetes, congestive heart failure, arterial disease, serum albumin, serum creatinine, corrected serum calcium, serum phosphorus, serum parathyroid hormone, vitamin D use, estimated dry weight, triceps skin-fold thickness, midarm muscle circumference, normalized protein catabolic ratio, appetite assessment, and nutritional supplement use (each specified as per Table 1); two-way interaction terms with sex were included for estimated dry weight, triceps skin-fold thickness, and midarm muscle circumference to account for sex-specific differences in the prognostic significance of these variables. In addition, an expanded model (multivariable + intake) was fit that included all of the above covariates as well as observed caloric and protein intake (each normalized to body weight). kalória és fehérjebevitelt is figyelembevéve: Lynch K E et al. CJASN 2011;6:620-629 ©2011 by American Society of Nephrology

marginal structural models (MSM): Associations between PDP and survival using marginal structural models (MSM) to adjust for age, sex, race, dialysis vintage, access type, eKt/V, diabetes, congestive heart failure, arterial disease, serum albumin, serum creatinine, corrected serum calcium, ... marginal structural models (MSM): Egy statisztikai eszköz amellyel ok-okozati összefüggést mutathatunk ki A PO4-megszorított étrend növeli a a hemidializált betegek halálozását! Associations between PDP and survival using marginal structural models (MSM) to adjust for age, sex, race, dialysis vintage, access type, eKt/V, diabetes, congestive heart failure, arterial disease, serum albumin, serum creatinine, corrected serum calcium, serum phosphorus, serum parathyroid hormone, vitamin D use, estimated dry weight, triceps skin-fold thickness, midarm muscle circumference, normalized protein catabolic ratio, appetite assessment, nutritional supplement use, and two-way sex-interaction terms for estimated dry weight, triceps skin-fold thickness, and midarm muscle circumference using stabilized inverse probability of treatment and censoring weights. (A) Stratum-specific HRs (95% CIs) with and without additional inclusion of protein and caloric intake; the referent for each model is PDP ≤870 mg/d. (B) HRs (95% CIs) for no phosphate restriction (referent PDP ≤870 mg/d) among predefined subgroups (serum phosphate and vitamin D use categories are based on baseline values); stabilized weights were re-estimated within each group. Lynch K E et al. CJASN 2011;6:620-629 ©2011 by American Society of Nephrology

A Niacin hatása A niacin blokkolja a foszfát felszívódását (Na+/PO4) co- transport a ATP-aset a vékonybélben A niacin csak a foszfát felszívódását blokkolja, más uremiás méregét nem D Müller: Clin J Am Soc Nephrol 2: 1249–1254, 2007. doi: 10.2215/CJN.01470307

A foszfátszint csökkentése Foszfátkötők: Aluminium tartalmú PO4 kötők Aluminium hosszútávú mellékhatásai Kálcium tartalmú foszfátkötők: Kalcium karbonát: Csak alacsony pH gyomorban működik Slatopolsky E Kidney Int. 1989;36(5):897. Kalcium acetát Semleges, lúgos és savas közegben a bélben disszociál Polymer: Sevelamer Sevelamer-HCl Hyperkalemia és metabolikus acidózis Sonikian M Ren Fail. 2006;28(5):411-8. Sevelamer-HCO3 Lanthanum Következetesen, sem előnyt sem káros hatást nem lehetett kimutatni Malluche HH Clin Nephrol. 2008;70(4):284.

Függetlenül a foszfátszinttől, a foszfátkötés túlélést jelent (A through E) Survival of treated and untreated patients in the overall propensity score–matched cohort (A) and according to quartiles of baseline serum phosphate: <3.7 mg/dl (B), 3.7 to 4.5 mg/dl (C), 4.6 to 5.5 mg/dl (D), and ≥5.6 mg/dl (E). Függetlenül a foszfátszinttől, a foszfátkötés túlélést jelent Ami jelentős: nemcsak a foszfátszint hanem a foszfátkötők alkalmazása is jelent túlélést! Mindegy, hogy milyen foszfátkötőt használtak (A through E) Survival of treated and untreated patients in the overall propensity score–matched cohort (A) and according to quartiles of baseline serum phosphate: <3.7 mg/dl (B), 3.7 to 4.5 mg/dl (C), 4.6 to 5.5 mg/dl (D), and ≥5.6 mg/dl (E). Isakova T et al. JASN 2009;20:388-396 ©2009 by American Society of Nephrology

A foszfátkötők A foszfornak ugyan toxikus hatása van, de nem is a foszfát csökkentés jelenti a túlélési előnyt: ...mindegy, hogy melyik foszfátkötőt alkalmazzuk, az összhalálozást nem befolyásolja, hogy melyiket használjuk Suki W et al. Kidney Int. 2007 Nov;72(9):1130-7. Epub 2007 Aug 29.

Characteristics of the 39 Patients, According to the Presence or Absence of Coronary-Artery Calcification. Egy Electron-Sugaras CT-vel (EBCT) mért koszorúér meszesedés vizsgálat azt mutatta, hogy 14 betegnek a 39-ből magasabb volt a meszesedési esélye (CAC pontszám) Ezen betegek: Foszfátszintje magasabb volt Kalciumszintje hasonló volt Dialízis évjárata hosszabb volt Sokkal idősebbek voltak Több kalcium-tartalmú foszfátkötőt használtak... Ebből a beteganyagból messzemenő (757 cikk idézi 2011.X.23) következtetést vontak le a kalcium-tartalmú foszfátkötők alkalmazása ellen Goodman WG et al. N Engl J Med 2000;342:1478-1483.

Characteristics of the 39 Patients, According to the Presence or Absence of Coronary-Artery Calcification. Egy Electron-Sugaras CT-vel (EBCT) mért koszorúér meszesedés vizsgálat azt mutatta, hogy 14 betegnek a 39-ből magasabb volt a meszesedési esélye (CAC pontszám) Ezen betegek: Dialízis évjárata hosszabb volt Sokkal idősebbek voltak Kövérebbek voltak Kalciumszintje hasonló volt Foszfátszintje magasabb volt Több kalcium-tartalmú foszfátkötőt használtak... Ebből a beteganyagból messzemenő (1082 cikk idézi 2012.V.29) következtetést vontak le a kalcium-tartalmú foszfátkötők alkalmazása ellen Goodman WG et al. N Engl J Med 2000;342:1478-1483.

CARE-2 tanulmány: Prospectív, multicentrikus (26) randomizált tanulmány CAC pontszám mérése EBCT segítségével: Különbséget kimutatni nem lehet Quinibi Am J Kidney Dis Vol 51, No 6 (June), 2008: pp 952-965

A foszfátkötés HA ÉS AKKOR mindegy, hogy milyen foszfátkötőt alkalmazunk ÉS az étrenddel történő foszforszintcsökkentés nem javítja a túlélést a foszfátkötők alkalmazása túlélési előnyt jelent AKKOR Mit kötnek a foszfátkötők?

A foszfátkötés A foszfát egyike az urémiás toxinoknak A foszfátkötők mindegyike köt foszfátot és úgy tűnik, hogy egyéb urémiás mérget is

A foszfátkötés kötés (adsorbens therápia) Foszfátkötők csökkenthetik az endotoxin és urémiás szinteket, nemcsak a foszfátot A foszfátkötők szerepe több mint a foszforszint csökkentése (tanulmánytervezési hiba: alultervezett kalcium acetát dozis: aluldozírozott gyógyszerek kevésbé működnek: 1 db Ca-acetate vs. 4 db sevelamer) Navarro-González J F et al. CJASN 2011;6:2272-2279

Összegzés A foszforszint önmagában egy fontos túlélési vagy halálozási kockázati tényező A foszfátkötők nemcsak foszfátot kötnek hanem urémiás toxinokat is Mindegy, hogy melyik foszfátkötőt alkalmazzuk, de ha foszfátkötőt használunk, az túlélési előnyt jelent!