Haemolyticus uraemiás syndroma és a TTP Prof. Dr. Túri Sándor tanszékvezető egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos-és Gyógyszerésztudományi Centrum ÁOK Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegyészségügyi Központ, Szeged

Haemolyticus uraemiás szindróma Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged 1

A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA TÜNETEI HAEMOLYTICUS ANAEMIA THROMBOCYTOPENIA NEPHROPATHIA MICROANGIOPATHIA NEUROPATHIA 2

Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (1) Haemolyticus uraemiás szindróma Fertõzés utáni E. coli 0157 H:7 Shigella dysenteriae neuraminidáztermelõ kórokozókhoz társult egyéb infekciók Sporadikus, nem fertõzéshez társult öröklött autoszomális recesszív autoszomális domináns gyógyszer okozta cyclosporin A, mitomycin C oralis anticoncipiensek terhességhez társult szisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódó transzplantációhoz társult sclerodemával jelentkezõ carcinomához társult 3

Thromboticus thrombocytopeniás purpura Idiopathiás Szekunder Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (2) Thromboticus thrombocytopeniás purpura Idiopathiás Szekunder szisztémás lupus erythematodeshez társult carcinomához társult HIV-1-hez társult öröklött gyógyszer okozta kokain, quinidin A haemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztása fõleg glomeruláris érintettség (kisgyermekekben) főleg vascularis érintettség (nagyobb gyermekekben) akut corticalis nekrózis 4

KLINIKAI TÜNETEK D + HUS: homogén entitás vero/shiga toxin kóroki szerepe prodromális betegség: akut gastroenteritis rapid kezdet: szinkronban hemolízis, thrombocytopénia, azotémia gyermekeken gyakoribb, mint felnõttekben ritkán recidivál jó prognózis 7

Véralvadási rendszer HUS-ban THROMBOCYTA ¯ ­ IN VITRO AGONIS- TÁKRA ¯ ALVADÁSI FAKTOROK PI NORM. PTI NORM. FIBRINOGEN NORM. V. FAKTOR NORM. VIII. FAKTOR ­ FDP ­ VIII. FAKTOR MULTIMER ­ FIBRONECTIN ¯ SZÁM ÉLETTARTAM AGGREGÁCIÓ 4 FAKTOR SZÉRUM THROMBOCYTA BETA-THROMBOGLOBULIN SZÉRUM THROMBOCYTA SEROTONIN SZÉRUM 14

Bevezetõ gastrointestinális tünetek Elkülönítendõ: colitis ulcerosa appendicitis invaginatio rectalis prolapsus gastroenteritis akut bakteriális enterocolitis Chron betegség (1–15 nap) hasi fájdalom hányás véres hasmenés 8

Vesefunkció rapid beszûkülése szérum kreatinin, UN, K, foszfor, húgysav fokozott metabolikus acidózis szérum Na, Ca, HCO3, albumin csökkent szérum koleszterin, triglicerid, foszfolipid fokozott Oliguria miatt congestiv szívelégtelenség (lehet iatrogén is) kisvérköri pangás hypertonia Agyoedema, központi idegrendszeri tünetek (irritabilitás, aluszékonyság, görcsök, kóma) hypertonia, microthrombusok, agyvérzés súlyosbítják hemiparesis, kérgi vakság, agytörzsi érintettség 10

Elektrolit és metabolikus rendellenességek HUS-ban metabolikus acidózis Se Na ­/¯ K ­ húgysav ­ összfehérje/albumin ¯ lipidek ­ máj enzimek ­ (SGOT, SGPT, LDH, GGTP) Bi ­ Ca ¯ P ­ 11

Hematológiai tünetek hemolitikus anémia (fragmentocytosis, COHb-, MetHb-, LDH-, szérum bilirubin fokozott, reticulocytosis +/-, Coombs teszt negatív, haptoglobin szint alacsony) petechiák, buccalis nyálkahártyavérzések 12

Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás szindróma hiányzik a véres hasmenés tünetek aszinkron manifesztálódása prognózis sokkal rosszabb (mortalitás: 70%) Pathogenesis: prosztaciklin defektus citokin felszabadulás neutrophil aktiváció reaktív oxigén gyökök thrombocyta aktiváció von Willebrandt f. felszaporodás Etiológia: heterogén 17

A COMPLEMENT RENDSZER RENDELLENESSÉGEINEK SZŰRÉSE aHUS-ban Se C3, Faktor B, H, és I Granulocyta MCP szint FH antitestek Genetikai analizis: FH, FI, MCP, FB és C3 Hibrid FH/FHR1 gén MLPA A C3 és a faktor B mutációja a két fő komponens az alternativ komplement aktivációban a C3-konvertáz defetusához, amely predisponál az aHUS kialakulására.

Légúti infekcióhoz társult HUS Neuraminidázt termelõ baktériumok (pneumococcus, stb.), ricketsiák, vírusok hatására endothel sejtek leukocyták thrombocyták elvesztik szialoprotein tartalmukat a sejtmembránból. Felszínre kerül a Thomsen–Friedenreicht (T) antigén a plazmában jelen van a T-antitest (IgM-típusú) Vvt-k, thrombocyták hemagglutinációját okozza (álpozitív Coombs teszt) 19

Recidiv haemolyticus uraemiás szindróma vesetranszplantáció után orális fogamzásgátlók mellett terhességhez társultan idiopathiásan 20

Familiaris haemolyticus uraemiás szindróma Klinikai tünetek: nincs diarrhoeás prodróma progresszív lefolyás rekurrálhat a transzplantátumban is Szövettan: arterioláris elváltozások orális fogamzásgátlók, terhesség kerülendõ Formái: 1. Napokon-heteken belül még egy családtag megbetegszik. prognózis jó. 2. Két családtag betegsége között több, mint egy év telik el. mortalitás 65%. 3. Autoszom domináns öröklõdés. alacsony C3 komplement, PGI2 defektus. 21

PGI2 INFÚZIÓ, THROMBOCYTA AGGR. GÁTLÓK A HUS KEZELÉSE DIALYSIS (pd, hd) VVT TRANSZFÚZIÓ PLAZMAFEREZIS ANTIOXIDÁNS TH. PGI2 INFÚZIÓ, THROMBOCYTA AGGR. GÁTLÓK 22

Újabb terápiás lehetõségek (1) A fokozott oxidatív stressz, csökkent antioxidáns védelmi mechanizmusok alapján E-vitamin kezelés, taurin-trikarboxilsav, von Willebrand-faktorhoz kötõdve megakadályozza a thrombocyták glikoprotein Ib-, IIb- és IIIa-receptoraihoz kapcsolódását. 25

Újabb terápiás lehetõségek (2) Rekombináns von Willebrand-faktor, leszorítva ezzel a nagy von Willebrand-faktor-multimereket a thrombo-cytaglikoprotein Ib-receptorokról. Atípusos, öröklõdõ haemolyticus uraemiás szindróma esetén a graftban való recidíva veszélye miatt az élõ donortól történõ vesetranszplantáció nem ajánlott. 26

4

Thromboticus thrombocytopeniás purpura Láz haemolyticus anaemia, thrombocytopeniás purpura, fluktuáló neurológiai zavarok aszinkron manifesztációval kezdetben neurológiai tünetek az agyi érintettség a thromboticus occlusio következménye uremia viszonylag ritka, gyakori haematuria, proteinuria leukocytosis, balra tolt vérkép gyermekek esetében – a felnőttekhez képest – elvétve fordul elõ 27

Thromboticus thrombocytopeniás purpura Neutrophilaktiváció, proteolitikus enzim- és szabadgyök-felszabadulás, prosztaciklin hiány, thrombocytaaktiváció, lokális thrombosis és fibrindepozíció von Willebrand-faktor-termelés és -felhasználás a thromboticus microangiopathia (TMA) olyan veselaesio, melyben glomerulusokban és arteriolákban thrombusok vannak

KLINIKAI TÜNETEK TTP: bizonytalan kezdet aszinkron manifesztáció neurológiai tünetek dominálnak véres széklet ritka gyermekeken ritka prognózisa bizonytalan plazmaferezis hatásos lehet 28

Patológia 1. Kisgyermekekben a kapillárisfal megvastagodik, az endothelsejtek duzzadtak szûkületet vagy elzáródást okoznak az arteriolaris érintettség rendszerint minimális 2. Nagyobb gyermekek és felnõttek arteriolaris elváltozások a glomerularis elváltozások mellett szerepe van a hypertonia kialakulásában az interlobaris arteriákban thrombusok láthatók intimaoedemával és myointimalis sejtproliferációval különbözõ stádiumban szervülõ arteriolaris és kapilláris microthrombusok mutathatók ki 5

Terápia thromboticus thrombocytopeniás purpurában a plazmaferezis elõnyös hatású terhességben manifesztálódott thrombocitus thrombocytopeniáspurpura esetén, ha az antitrombin III-szint normális, plazmaferezist, ill. a 34. gestatiós hét után a szülés beindítását javasolják antikoaguláns-fibrinolízist gátló, szteroidterápia sem HUS-ban, sem TTP-ben nem ajánlott prosztaciklininfúzió indikációjáról megoszlanak a vélemények. 3–5 ng/kg/óra adagban alkalmazzák 29

A haemolyticus uraemiás szindróma patomechanizmusa Verotoxin (E. Coli 0157), shiga toxin neutrophil aktiváció cytokin és szabad oxigén gyök release thrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysis diffúz intravascularis coagulacio Willebrand-faktor multimer PGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok) fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása) vagy: neuraminidase termelö kórokozók sialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodása reaktív oxigén gyök release Thomsen Friedenreich antigén felszínre kerül haemaglutináció 6

ARF Low Blood Pressure Hypoxia Nephrotoxins Endothelin Angiotensin Reperfusion: O2 radicals Medullary hypoxia Decreased RBF ATP depletion Capillary leak Cell swelling Destruction F-aktin/integrins Loss of cell polarity Decreased Kf „Medullary congestion” Cell desqumation Decreaased Na+ transport Tubular obstruction Aggregation of THP „Backleak” Low GFR Activation of TGF

DIALIZIS KEZELÉS AKUT VESEELÉGTELENSÉGBEN Peritonealis dializis CAPD szerelék (zárt rendszer) Tenkchoff katéter Seldinger módszer (subcutan alagút) Partialis omentectomia 1,25 %, 2.5 % Glukoz- 135 mM NaCl oldat Töltési volumen: 30-50 ml/kg Töltési idő: 60-120 perc Hemodializis (6 év felett), bicarbonat HD, HDF i.v. kanül 80 ml/p vérátáramlás 1.5-2 óra/nap