Mit adjak metformin után 2-es típusú diabeteses betegemnek? Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest

T2DM= Inzulin rezisztencia+béta-sejt pusztulás A béta-sejt pusztulás már nagyon korán elkezdődik az arra hajlamos egyéneken. OGTT során az IGT felső harmadába tartozó egyének már elvesztették béta-sejtjeik 80%-át. NGT-jú egyének, akiknek maximális vércukorértékeik a felső harmadba estek, béta-sejtjeik 2/3-át vesztették el. Weyer at al. Diab. Care 2001,24:89

Proposed time sequence for development of coronary heart disease in type 2 diabetes in relation to hyperinsulinaemia Pancreatic failure No Yes Onset of insulin resistance 2-h plasma insulin Fasting plasma insulin Arterial blood pressure CAD Variation from basal value of risk Atherogenesis Triglycerides 2-h blood glucose Fasting blood glucose Course of time CAD, coronary artery diasease Study based on a population of 7028 working men Adapted from Fontbonne et al. Diabetes Care 1991 14: 461-469

Mikor kezdődnek a 2-es típusú diabetes szövődményei ?? Születés Halál IFG IGT DM korai késői ‘Klinikai’ Diabetes Insulin resistencia Kinetikai defectus Progresszív insulin secretio csökkenés Pre- Diabetes Magas basalis insulin Csökkent korai insulin secretio ‘Normális ?’ GLUCOSE TOXICITÁS LIPOTOXICITÁS Normális GT Evolution of type 2 diabetes: when do complications begin? The endocrine defects and complications associated with type 2 diabetes are present at different stages in the evolution of the disease, often before type 2 diabetes is established. Insulin resistance, for example, is often present at the early phase, where glucose tolerance is still normal. Glucose toxicity and lipotoxicity arise during the pre-diabetic phase, when insulin resistance is accompanied by defective insulin secretion.

A szövődmények kifejlődése Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Slide 4. Burden of Diabetic Complications at 15 Years. 15 év múlva: Cardiovascularis 28% meghal a diabetessel összefüggő ok miatt 27% myocardialis infarctuson esik át 10% stroke The burden of long-term complications has been measured in epidemiology studies and in the trial setting of UKPDS. Morbidity in the type 2 diabetic patient is due to a greatly increased risk of macrovascular and microvascular complications. After 15 years of type 2 diabetes, more than one quarter of patients have had a major cardiovascular event, such as a stroke or a myocardial infarction, and about one quarter of patients die from cardiovascular events related to diabetes. Furthermore, about one quarter have a significant microvascular complication, with diabetic retinopathy being the major cause of blindness in western populations. Microvascularis 23% -nak van jelentős microvascularis szövődménye (leginkább retinopathia) a diagnózis időpontjában

A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség Retinopathia diabetica A vakság leggyakoribb oka munkaképes felnőttekben1 Nephropathia diabetica A végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka2 Cardiovascularis betegség Stroke 2-4x-es cardiovascularis mortalitás és stroke rizikó3,4 Neuropathia diabetica A nem traumás AV-i amputáció leggyakoribb oka5 A cukorbetegek 75%-a CV eseményekben hal meg4 1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78–S79.

Valamennyi oralis antidiabetikus kezelés alapja Mobilizálható ENDOGÉN INZULIN jelenléte Kizárólag 2 es tipusú diabeteszben adhatók

A vércukorszint csökkentésének lehetséges megközelítései Insulin hatás javítása Insulin elválasztás fokozása Insulin mimetikumok ß-sejt tömeg növelése Obesitas csökkentése Vércukor Insulin pótlása CH felszívódás gátlása Kontrainsulári hormonok gátlása Gyomor ürülés lassítása Glúkóz-zsírsav ciklus modifikálása Glukóz termelés szupressziója Glukóz elimináció fokozása Glukóz felhasználás stimulálása

A -2-es típusú diabetes progressziója inkább függ ß-sejt funkció, mint az insulin érzékenység változásától Diéta elégtelen 2-4 évvel a dg után Diéta elégtelen 5-7 évvel a dg után Diéta elégtelen 8-10 évvel a dg után 80 60 60 40 -sejt funkció (%) Insulin érzékenység 40 20 2 4 20 2 4 6 6 Évek Levy et al. Diabet Med 1998

Pharmacologic Therapies for Type 2 Diabetes YEAR Millions of people 150 100 200 250 Sulfonylureas* Since 1957 Acarbose Metformin (US) Troglitazone Rosiglitazone, Pioglitazone Miglitol, Voglibose Nateglinide Repaglinide Glimepiride Pramlintide GLP-1, Exendin Gene Therapy DPP.IV gátlók D Metformin 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2010 * Tolbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide

Időtartam (megközelítően, évek) A betegség-progresszióval növekszik a terápiák száma és egyre nehezebb a célértékek elérése 1/Lebovitz p.849, L8-14 4/Warren p.S3, L5-9 (abstract) 2/Turner p.2011, C1, P3, L1-7, L11-17, L25-31 5/Resnick p.534, Table 3; C3, P3, L1-4 100 Diabétesz diagnózisa Monoterápia elégtelensége Inzulin terápia 6/Koro p.18, Table 1 3/UKPDS p.1256, C1, P3, L1-7; C2, P2, L8-10 80 Monoterápia Kettős kombináció Többszörös kombináció +/– inzulin Inzulin- terápia 60 β-sejt funkció ( %) Getting Patients to Goal Becomes More Challenging as Disease Progresses β-cell function begins to decline well before the diagnosis of diabetes and even before the onset of impaired glucose tolerance (IGT). By the time diabetes is diagnosed, there has already been a substantial reduction in β-cell function. Although the decline in β-cell function occurs in varying degrees, as hyperglycemia develops, it is linked with decreasing β-cell function.1 With time, diabetes progresses, demanding multidrug therapy with or without insulin.2 Eventually, with progressive β-cell loss, insulin-based regimens become mandatory for a substantial number of patients.3 As indicated in the ongoing NHANES survey conducted in the United States, the mean HbA1c level from 10.3 million patients with type 2 diabetes was 7.9%.4 Only 49.8% of treated patients in the NHANES survey (2001–2002) reached treatment goal of HbA1c <7%.5 Thus, an aggressive treat-to-goal strategy to lower hyperglycemia should be considered.3 40 Purpose: To reinforce the progressive nature of type 2 diabetes and how current therapeutic approaches may be applied over time as β-cell function progressively declines. Take-away: From a public health perspective, we may need to be more aggressive with drug therapy, because many patients are not at HbA1c goal. 1/UKPDS p.1256, C1, P3, L1-7 2/Turner p.2011, C1, P3, L1-17, 20 Prediabétesz Diabétesz 3/Warren p.S3, L5-6 (abstract) -10 10–20 Időtartam (megközelítően, évek) 4/Koro p.18, Table 1 5/Resnick p.534, Table 3; C3, P3, L1-4 Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:847–863; Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005–2012; UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249–1258; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65:S3–S8; Resnick HE et al. Diabetes Care. 2006;29:531–537; Koro CE et al. Diabetes Care. 2004;27:17–20. 3/Warren p.S3, L7-9 (abstract) References 1. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16: Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995;44:1249–1258. 2. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, for the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA. 1999;281:2005–2012. 3. Warren RE. The stepwise approach to the management of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65S:S3–S8. 4. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care. 2004;27:17–20. 5. Resnick HE, Foster GL, Bardsley J, Ratner RE. Achievement of American Diabetes Association clinical practice recommendations among U.S. adults with diabetes, 1999–2002: the National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care. 2006;29:531–537.

A glikémiás kontroll a kezelés időtartamával arányosan romlik 9 hagyományos (n=200) inzulin (n=199) glibenclamid (n=148) chlorpropamid (n=129) metformin (n=181) 8 átlagos HbA1c (%) 7 ADA célérték (7,0%) A 2TDM kezelésekor ismert tény, hogy az alkalmazott gyógyszerek az alkalmazás időtartamával arányosan elvesztik hatékonyságukat. Tehát elmondhatjuk, hogy a 2TDM kezelése jelenleg sem megoldott kérdés. Vagyis a betegek kezeléséhez újabb és újabb orális antidiabetikumra van szükség, a vércukorháztartás egyensúlyának fenntartásához. 6 Normál érték alsó határa (6,2%) 2 4 6 8 10 GAL23/08OCT a randomizációtól eltelt idő (év) ADA=American Diabetes Association; HbA1c=hemoglobin A1c Adapted from UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 854–865.

A kezelése célja a UKPDS nyomán: Tartós közel-normoglycaemia 9 8 7 6 hagyományos Intenzív HgBA1C HbA1c (%) Ez a feladatunk ! Post-UKPDS target – sustained near-normoglycaemia The results from the UKPDS showed clearly that current treatment strategies fail to sustain glycaemia at near normal levels during long-term treatment. HbA1C levels declined initially, but began to rise after as little as one year of treatment. A substantial “treatment gap”, the difference between the desired and actual glycaemic outcomes, therefore established after this time. 0 3 6 9 12 15 Évek a randomizáció után

A vércukorszabályozás faktorai INZULIN GLUCAGON Katekolaminok Növekedési hormon Mellékvese glukokortikoidok Szomatosztatin Intesztinális peptidek GLP-1 GIP Idegrendszer, CNS autonom idegrendszer Egyes agyi központok

Elvárás új orális antidiabetikummal szemben. Hatásos vércukorcsökkentés Ne okozzon (súlyos) hypoglycaemiát Ne okozzon (jelentős) testsúlynövekedést A lipid anyagcserére kedvező (neutrális) hatású legyen Ne károsítsa a szív-és érrendszert, (legyen legalább semleges e tekintetben). Gátolja a béta-sejtek apoptózisát (serkentse a nesidioblastosist?) Mellékhatás profilja ne veszélyeztesse a betegek életét, ne okozzon életminőség romlást Más orális szerekkel kombinálható legyen Legyen könnyen beszerezhető és olcsó

DeFronzo R Diabetes, 2009 58:773 (April). Két évtizede a T2DM kialakulását 3 szerv” hibájával” magyarázták. Pancreas, harántcsíkolt izom, máj (triplett) Mára a pathomechanizmusba 8 szervet vonnak be (Oktett) Pancreas, izomzat, máj, zsírsejt, GI traktus, (inkretinek), vesék, glukagon, agy A holisztikus kezelésnek tehát ideális esetben valamennyi fenti szerv „hibáját” korrigálni kellene. A kezelésnek nem szabad kizárólag a HgbA1C csökkenésére koncentrálni. DeFronzo R Diabetes, 2009 58:773 (April).

Régi felismerés közel 100 év után realizálódik Régi felismerés közel 100 év után realizálódik. Hazai szerzők, Kokas és Ludány több mint 60 évvel ezelőtt már ismerték e bélhormonok élettani hatásait. A hatás alapja: orális cukorterhelés intenzívebb vércukorcsökkenést és –később igazolva -fokozott inzulin kiáramlást idézett elő, mint az i.v. terhelés. Kiderült, hogy a bélben termelődnek glukagonhoz hasonló szerkezetű peptid hormonok, a GLP-1 és GIP, melyek felelősek az intenzívebb hatásért. Ezek a hormonok azonban orálisan adva gyorsan elbomlanak, mert egy enzim, a DPP-IV elbontja őket. Kidolgoztak olyan szer(eke)t, mely(ek) ezt az enzimet gátolják, így az inkretin hatás orálisan is érvényesül. Napi 1,2 x-i adagolás effektív. (50-100mg/die). Az inzulinkiáramlást csak az aktuális vércukorszint függvényében okozza. Gátolja a glukagon termelést, nem okoz hypoglycaemiát, testsúlygyarapodást. Állatkísérletekben gátolja a béta-sejtek apoptózisát. Védi az agyat a hyperglycaemiától, vc. Ingadozástól.

Az incretin hatás Egészséges egyén (n=8) 2-es diabétesz (n=14 típusú) Idő (perc) IR Inzulin (mU/L) nmol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 80 60 40 20 180 120 Egészséges egyén (n=8) 2-es diabétesz (n=14 típusú) Per os glükóz Intravénás glükóz-infúzió Incretin hatás Károsodott incretinhatás 2-es típusú diabéteszben 1/Nauck p.49, fig 2 The Incretin Effect in Subjects Without and With Type 2 Diabetes In 1964, it was demonstrated that the insulin secretory response was greater when glucose was administered orally through the GI tract than when glucose was delivered via IV infusion. The term incretin effect was coined to describe this response involving the stimulatory effect of gut hormones known as incretins on pancreatic secretion.1,2 The incretin effect implies that nutrient ingestion causes the gut to release substances that enhance insulin secretion beyond the release caused by the rise in glucose secondary to absorption of digested nutrients.1 Studies in humans and animals have shown that the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose insulinotropic polypeptide (GIP) account for almost all of the incretin effect,3 stimulating insulin release when glucose levels are elevated.4,5 Although the incretin effect is detectable in both healthy subjects and in those with diabetes, it is abnormal in those with diabetes, as demonstrated by the study shown on the slide.6 In this study, patients with type 2 diabetes and weight-matched, metabolically healthy control subjects were given glucose either orally or IV to achieve an isoglycemic load.6 In those without diabetes (shown on the left), the plasma insulin response to an oral glucose load was far greater than the plasma insulin response to an IV glucose load (incretin effect)—that is, the pancreatic β cells secreted much more insulin when the glucose load was administered through the GI tract.6 In patients with type 2 diabetes (shown on the right), the same effect was observed but was diminished in magnitude.6 The diminished incretin effect observed in patients with type 2 diabetes may be due to reduced responsiveness of pancreatic β cells to GLP-1 and GIP or to impaired secretion of the relevant incretin hormone.7,8 1/Creutzfeldt p.77 C1, 2, L1-8 Purpose: To introduce the concept of the incretin effect in healthy individuals and the abnormality in patients with type 2 diabetes. Take-away: Gastrointestinal ingestion of glucose stimulates a greater insulin response than that seen from IV glucose infusion. This effect is significantly decreased in patients with type 2 diabetes. The response is largely attributed to the effect of incretins. 2/Creutzfeldt p.89 C2, P3, L1-3; p.90 C1, L1-9 3/Brubaker p.2653, C2, P1, L7-10 4/Drucker p.534 C1, P2, L1-15 5/Ahrén p.365 C2, P1, L1-6 6/Nauck p.49, C1, Table 3; C1, P1, L7-8 C2, P1, L1-3 IR=Immune Reactive. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. 6/Nauck p.50, C1, P3,L1-3; p.47, C1, P1, L1-3; p.49, C1, Table 3; C2, P1, L1-3 7/Creutzfeldt p.S292, P2, L1-10 References 1. Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia. 1979;16:75–85. 2. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 3. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 6. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52. 7. Creutzfeldt W. The entero-insular axis in type 2 diabetes—incretins as therapeutic agents. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(suppl 2):S288–S303. 8. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307. 8/Nauck p.305, P2, C2, L1-3

A GLP-1 és GIP incretin hormonok hatása 1/Meier p.594, Table 1 p.590, P2, L6-8 1/Meier p. 594, Table 1 p.588, P2, L1 p.590, P1, L5-7 p.590, P3, L2-3 GLP-1 GIP 2/Drucker p.2930, C1, L22-29 p.2930, C3, P3, L12-14 p.2931, fig 2 A tápcsatorna L-sejtek termelik (ileum és vastagbél) Glükóz-függő módon stimulálja a β-sejt inzulin szekréciót Gátolja a gyomor ürülését Csökkenti a táplálék bevitelt és a testsúlyt Glükóz-függő módon gátolja az α-sejt glukagon szekréciót Serkenti a β-sejt proliferációt (preklinikai adatok) A tápcsatorna K-sejtek termelik (duodenum) Glükóz-függő módon stimulálja a β-sejt inzulin szekréciót Minimális hatása van a gyomorürülésre Nincs jelentős hatása a testsúlyra Nem gátolja az α-sejt glukagon szekréciót Serkenti a β-sejt proliferációt (preklinikai adatok) 2/Drucker p.2930, C1, P1, L4-6 p.2930, C3, P3, L12-15 p.2931, C3, L1-6 3/Farilla p.5149 abstract, C2, L11-13 Demonstrated Effects of the Incretin Hormones GLP-1 and GIP GLP-1 and GIP are the currently identified incretin hormones. An incretin is a hormone with the following characteristics1,2: - It is released from the intestine in response to ingestion of food, particularly glucose. - The circulating concentration of the hormone must be sufficiently high to stimulate the release of insulin. - The release of insulin in response to physiological levels of the hormone occurs only when glucose levels are elevated (glucose-dependent). GIP and GLP-1 are hormones that fulfill these 3 characteristics, qualifying them as incretins.2 In the fasting state, GIP and GLP-1 circulate at very low levels. Their levels rapidly increase after food ingestion and play a role in the release of insulin.3,4 GLP-1 stimulates insulin response from β cells in a glucose-dependent manner and suppresses glucagon secretion from α cells in a glucose-dependent manner. GIP also potentiates insulin release from β cells in a glucose-dependent manner.5 Other effects of GLP-1 and GIP are summarized on the slide. Purpose: To describe the 2 main incretins, GLP-1 and GIP. Take-away: Both GLP-1 and GIP play key roles in glucose homeostasis. GLP-1 and GIP both stimulate insulin secretion in a glucose-dependent manner, and GLP-1 also inhibits glucagon secretion in a glucose-dependent manner. 1/Creutzfeldt p.77, C1, 2 2/Creutzfeldt p. S290, C1, P3,L1-8 p.S290, C1, P4, L1-5 3/Gautier p.235, C1, ¶4, L1-2 Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158. 4/Holst p.E201, C1, P3, L18-26 5/Meier p.594, Table 1; p.590, P3, L6-8; P1, L5-7 References 1. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Creutzfeldt W. The entero-insular axis in type 2 diabetes – incretins as therapeutic agents. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(suppl 2):S288-S303. 3. Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31:233–242. 4. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287:E199–E206. 5. Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606.

GLP-1-új extrapancreatikus hatása az agyban. A GLP-1 gátolja a vér-agy gáton át történő cukor áthaladását hyperglycemia az agyi cukor koncentráció növekedésével felgyorsítja a cerebrális ischaemiás károsodást, rontja a stroke kimenetelét A GLP-1 új extrapancreatikus hatása kiegyenlíti a vér és agyszövet közötti cukor különbséget GLP-1 megvédi az agyat a cukorszint ingadozásaitól, „kivédi” a stroke-ot?

Diab Care, Vol:31, No:12, December 2008

A MAGYAR DIABETES TÁRSASÁG SZAKMAI IRÁNYELVE 2009 A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegek kezelése és gondozása a felnőttkorban A MAGYAR DIABETES TÁRSASÁG SZAKMAI IRÁNYELVE 2009 A pioglitazon vagy exenatid alternatívájaként inkretinhatás-fokozó (DPP-4-gátló) csoportú szer, vildagliptin [Galvus] választása szóba jön. Diabetologia Hungarica XVII.évf. 1. suppl.

Change from baseline to end point Initial Combination of Vildagliptin + Metformin Provides Significantly more HbA1c Reductions than the Monotherapies Change from baseline to end point Mean baseline HbA1c ~8.6% n= 287 285 277 285 Mean change in HbA1c (%) HbA1c=glycosylated haemoglobin; HD=high dose; ITT=intention to treat; LD=low dose p<0.001 p=0.004 HD vilda + met (50/1000 mg bid) LD vilda + met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid p<0.001 p<0.001 ITT population. Met=metformin; vilda=vildagliptin Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; 23

Time (weeks of treatment) HbA1c Change with Initial Combination of Vildagliptin and Metformin (Open-label Study) Patients included HbA1c >11% and/or FPG >15 mmol/L) Vildagliptin 100 mg daily + metformin 2000 mg daily (n=86) Mean HbA1c (%) 13 12 11 −3.7% 10 9 * 8 FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=glycosylated haemoglobin; ITT=intention to treat Vildagliptin Add-on to Metformin: No Weight Gain Overall This 24-week, double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study compared the effects of treatment with vildagliptin 50 mg daily (n=143), vildagliptin 100 mg daily (n=143), or placebo (n=130) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) continuing a stable metformin dose regimen (mean dose 2.1 g daily) but achieving inadequate glycemic control (HbA1c=7.5% to 11%).1 In this study body weight was measured at baseline and at each study visit. Body weight at baseline was similar among the three treatment groups.1 Relative to baseline, body weight did not change significantly after 24 weeks of treatment with vildagliptin 50 mg or 100 mg daily. In comparison, mean body weight in patients who received placebo decreased by 1.0 kg (P <0.001). Vildagliptin as add-on to metformin causes no weight gain in patients with T2DM. Reference Bosi E, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub]. Data on file, LAF237A2303 Post-text table 9.7-1b 7 −2 4 12 18 24 Time (weeks of treatment) *p<0.001 vs baseline. Primary ITT population. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; 24

Initial Combination of Vildagliptin + Metformin: Robust Change in FPG Change from baseline to end point Mean baseline FPG ~10.4 (mmol/L) n= 287 285 277 285 Mean change in FPG (mmol/L) FPG=fasting plasma glucose; HD=high dose; ITT=intention to treat; LD=low dose p<0.001 p=0.999 HD vilda + met (50/1000 mg bid) LD vilda + met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid p<0.001 p<0.001 ITT population. Met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; 25

Hatékony HbA1c csökkentés 24 hét alatt Metformin mellé adott (add-on) vildagliptin kezelés Metformin (átlagosan napi 2,1 g) mellé adott kezelés 8,6 8,4 8,2 8,0 Átlagos HbA1c (%) * 7,8 −0,7% vs PBO 7,6 −1,1% vs PBO 7,4 * 7,2 −4 4 8 12 16 20 24 Idő (kezelési hetek) Naponta 1x50 mg vilda + met (n=143) Naponta 2x50 mg vilda + met (n=143) PBO + met (n=130) HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin *p <0,001.Elsődleges intention-to-treat populáció. Bosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.

Initial Combination of Vildagliptin + Metformin: Change in Body Weight Change from baseline to end point Mean baseline body weight ~88.3 kg n= 276 271 258 275 Mean change in body weight (kg) HD=high dose; ITT=intention to treat; LD=low dose HD vilda + met (50/1000 mg bid) LD vilda + met (50/500 mg bid) Met 1000 mg bid Vilda 50 mg bid ITT population. Met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press 27

Vildagliptin (Galvus): hasonlóan hatékony mint a rosiglitazon Korai és tartós HbA1c csökkenés 24 héten keresztül 9.5 Vilda 50 mg 2x naponta (n=459) Rosi 8 mg 1x naponta (n=238) 9.0 8.5 Átlagos HbA1c (%) 8.0 7.5 7.0 6.5 −4 4 8 12 16 20 24 idő (hét) HbA1c=hemoglobin A1c; rosi=rosiglitazone; vilda=vildagliptin Primary intention-to-treat population. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2007; 30: 217-223.

Vildagliptin: hasonlóan hatékony mint a glimepirid Metformin mellé adott kezelés (átlagosan napi ~1,9 g) a vizsgálat 52. hete Időtartam: 52 hét Metformin mellé adott vildagliptin vs glimepirid 7,5 Vildagliptin naponta 2x50 mg + metformin 7,3 Glimepirid naponta 1x maximum 6 mg + metformin 7,1 átlagos HbA1c-szint (%) 6,9 −0,4% NI: 97,5% CI (0,02, 0,16) 6,7 −0,5% 6,5 −8 -4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 idő (hetek) CI=konfidencia intervallum; HbA1c=hemoglobin A1c; NI=nem rosszabb; Prorkoll szerinti populáció. Vildagliptin (n=1396); glimepirid (n=1393). Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 11, 2009, 157-166. 29

HbA1c és éhomi vércukor változás három hónappal a detemir bázis inzulin bevezetése után Clinical Experience -1.3 * -3.7 * HbA1c % FBG (mmol/l) *p<0.001 Dornhorst et al. Int j Clin Pract 2008; 62:659-665

Testsúly változás detemir inzulin mellett a BMI függvényében Clinical Experience 1 0,55 -0,06 Átlagos testsúlyváltozás (kg) -0,56 -1 -0,96 Kiindulási BMI -1,51 -2 BMI <25 25–<27 27–<29 29–<31 ≥31 n= 225 339 333 306 580 n= betegszámok Dornhorst et al. Int j Clin Pract 2008; 62:659-665

Paradigma váltás szükséges a T2DM betegek eddigi terápiás algorítmusában A UKPD utánkövetése is igazolta, hogy tartós glycaemiás állapot a metformin+ Sulfanilurea kombinációval nem tartható fenn. Célszerű lenne az eddigi merev ADA, EASD, algorítmusokat revízió alá venni és életmód+diéta után (Kanadai Diabetesz Társaság!) Inkretin alapú szereket (DPP-IV gátlók) és TZD-ket bevonni a kezelésbe, Mert ezek a szerek állatkísérletekben gátolják a béta-sejtek apoptózisát A SU készítmények kétségkívül a legolcsóbbak, de ez nem lehet meghatározó szempont a javallatban. (USA) Kérdéses, hogy az ADA által elfogadhatónak tartott < 7,5% HgBA1C elegendő-e? a mikrovaszkuláris szövődmények kivédéséhez? De Fronzo R: Diabetes 2009 58:773 (April).

Különböző orális antidiabetikum csoportok választásának szempontjai DPP-IV gátlók SU acarbóz glinidek TZD Hatékonyság Testsúly Hypoglicaemia b sejt élettartam GI Mellékhatás CV biztonság Ár Összesítés 2 1 3 1 2 3 1 2 1 3 2 1 2 1 2 3 2 1 9 12 13 14

Az a-sejt és b-sejt diszfunkciót közvetlenül befolyásolja A DPP-4 gátlás előnyei Az a-sejt és b-sejt diszfunkciót közvetlenül befolyásolja Az IR közvetett javítása b-sejt védelem (?) Testsúly semleges hatás Kevesebb hypoglycaemia Kedvező mellékhatás profil Vildagliptin Add-on to Metformin: Study Design and Objective Metformin is the most commonly prescribed first-line antidiabetic drug worldwide. Worsening of blood glucose control during the progression of type 2 diabetes mellitus (T2DM) often occurs, and combination therapy then becomes necessary. This was a 24-week, double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study comparing the effects of treatment with vildagliptin 50 mg once daily (n=143), vildagliptin 50 mg twice daily (n=143), or placebo (n=130) in patients with T2DM continuing a stable metformin dose regimen (mean dose 2.1 g daily) but achieving inadequate glycemic control (HbA1c 7.5–11%).1 The primary end point of this study was to determine whether vildagliptin in combination with metformin was more effective than metformin monotherapy in reducing HbA1c levels. Secondary end points included fasting plasma glucose, fasting plasma lipids, and body weight. Safety assessments were adverse events, clinical laboratory evaluations, body weight, and vital signs. Reference Bosi E, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.

Mit adjak ha a metformin nem elég hatásos, vagy a beteg nem tolerálja? 2. Lépcsőben –individuális meggondolások után Gliptin (Exenatid, TZD) adása javasolt. Kombinált metformin+gliptin készítmények felírhatók. Bed-time inzulin bevezetése Hatás/biztonságosság/mellékhatás profil gondos mérlegelése-betegre szabottan.

Köszönöm a figyelmet