Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák Dr. Mátyus János egyetemi docens DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrologiai Tanszék, Debrecen

Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák Mátyus János DE OEC I. Belkl. XV.DNN 2010.06.02

Nephrológusok érdeklődése csökken a herediter nephropathiák iránt „Gyermek nephrológusok dolga” „Felnőttkorban nincs jelentőségük (kiv. ADPKD)” „Nincs oki kezelési lehetőség (kiv. Fabry)” „Drága v. nem hozzáférhető genetikai diagnózis” „Gyakori kórképek genetikai vonatkozásait kutassuk” pl. ACE, Dvit. rec. polimorf. Felismerésüket nehezíti negatív családi anamnézis AR v. X öröklés, csökkenő gyermekszám AD: új mutáció (pl. ADPKD 10%, X-L Alport 15%) változatos penetrancia és megjelenés ismeretek és idő hiánya

H.D.Anett sz.1982. Anamnesis: cystitis 1x, egyéb betegsége nem volt, dohányzik 2002.02. bo. szúró mellkasi fájd. tüdőgond.: pneumonia, ab-ra nem javul belgyógy.: embolia pulm. (izotóppal), avtgi thromb. nincs OAC szedés 1 éve, proteinuria>4g/n, mikr.haematuria 2002.03. vesebiopsia: habos tub. hám (glom. nincs) 1mg/kg po. steroid 12 hétig hatástalan 2002.06.: DEOEC rebiopsia: Alport sy szemészet, hallásvizsg, szülők: eltérés nincs 2 hónapig: 4mg/kg CyA+24mg MP: hatástalan 5 hónapig: 1,5mg/kg Cytoxan+mn. 16mg MP: hatástalan

Herediter nephropathiák vizsgálata gyanú felvetése (gondolni kell rá !) gondos családi anamnesis, családfa vizsgálat kivizsgálás (családtagok is), finom jelek ! vesebetegség (u-MA, u-B2m, u-ül., GFR) extrarenalis tünetek keresése (pl. szem, fül) képalkotó - szövettani vizsg. (jó radiol.-pathol.) ismert gén keresése adatbázisokban www3.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM genetikai diagnosztika, ha rendelkezésre áll ismeretlen gén keresése, ha nagy a család marker gének, géntérkép, jó laboratórium

Felnőttkori polycystas vesebetegség (ADPKD) leggyak. hered.: 1:400-1:1.000, dializáltak 4-8% öröklés: AD (teljes penetrancia, vált. expressio) ADPKD1 16p13.1, kaukázusiak 85%-ában ok, polycystin (sejt-sejt, sejt-matrix kapcsolat) ADPKD2 4q21-23 (lassabb progressio) ADPKD3 ismeretlen gyakori spontán mutáció: 10% génanalysis (PKD1) elérhető, de in-utero nem jav. (psychológiai vonzat, lefolyást nem jelzi!) dg: UH, ha 1.évben cysta: 30% VE 18év előtt 30.év nincs cysta: (10-15%), VE nem lesz

ADPKD renális manifesztációi hypertonia (ált. 30év után kezd) VE-ben 80% ok: cysta nő, ter.: punctio!, ACEI idült veseelégtelenség 60 éves korban 45% húgyúti infectio (pyelonephr., cysta) közel 100% fájdalom (acut-chr.) 60% acut: cysta bevérzés, obstructio, infectio haematuria (spontán-trauma) 50% ok: cysta ruptura-kő-infectio-veserák ter.: ágy, DDAVP, transfúzió, opus/emb. vesekő: ok: pangás, tart.: húgysav/Ca-oxal. 20%, dg.: IVU/CT, ter.: endourol.,ESWL veserák? dg.: haematu., fájd., dg.:CT/MRI 5%

ADPKD extrarenalis manifesztációi GI: májcysta 50%: norm. enzimek, ritkán infectio igen ritka: cholangiocc., congenit. májfibr. pancreas cysta 10%, ovarium cy, colon divert.? mitralis prolapsus 25%, szöv.: ritmuszavar, endocarditis, embolisatio agyi aneurysma 5-10% (mortalitas gyakori oka) szöv.: aneurysma rupt., intracerebr. vérzés tü: erős-szokatlan fejfájás, hányinger dg.: szűrés: koponya MRI? tünet esetén: DSA,CT/MRI ter.: idegseb., interv. rad.

Vesecyták felnőttkorban (ADPKD diff. dg.) szerzett: szerzett cystas vesebetegség egyszerű cysta pl. Conn sy-ban herediter betegségek cystak vesetumorral sclerosis tuberosa vonHippel-Lindau vesecysták idült tubuloint. nephropathiával medullaris cystas vese1/FJHN MCKD2 nephronophtisis 3.-4.tip. (AR) vesecysták diabetessel

Szerzett cystás vesebetegség (ACKD) fogalma: a veseparenchyma cystás átalakulása idült, hosszantartó veseelégtelenségben alapbetegség: nem herediter cystás vesebetegség kivételével bármelyik (?) gyakoriság: döntő a VE hossza és súlyossága ! predialízis: 10-15%, majd évi 5-10%  dialízis 3 év: >50%, 10év: >90% független: életkor, nem(ffi?), race (feketék?) dialízis mód (PD-HD), gyógyszerszedés (cyclosporin?)

Örökletes és szerzett cystás vesebetegség elkülönítése veserák

Uromodulin nephropathiák Korábbi elnevezések: medullaris cystas vese (MCKD2) fam. juvenilis hyperuricemias nephropathia (FJHN) Gyakoriság: nem ismert Öröklés: AD UMOD: 16p12 uromodulin főleg cisztein vesztő mutációk a 4-5. exonban (MCKD2/FJHN) ismeretlen: 1q21 (MCKD1) Uromodulin (Tamm-Horsfall) 30-50mg/n, felszálló Henle cylinderképz., baktérium / kőképződés ell. védelem Pathomech.: diszulfid hidak kialakulása↓ → károsodik a harmadlagos szerkezet → lassul az endopl. ret-ból a Golgiba jutás, retineálódik →tubulus apoptosis

FJHN/MCKD2 klinikum Lassú progressziójú tubuloint. nephritis polyuria, polydipsia nincs hematuria/proteinuria, neg. üledék hypertonia ritka scr↑ 20é, ESRD 40é (homozygotákban gyorsabb) Hyperuricemia, ritkábban köszvény fiúkban már 15-20é, de lehet norm. is (nők) ok: urina húgysav alacsony, FE<6% Dg: fam. előzmény hiányában: genetikai UH: medulláris cysta lehet, sokszor nincs ? vizelet uromodulin cc↓ ? vbiopsia: diffúz tubuloint.fibrosis, nincs hs kristály Diff.dg: egyéb okú TIN kizárandó Kezelés: allopurinol (korán)?, colchicin?? veseTx

Nephronophtisis (NPHP) Gyak.: gyermek-fiatalkori VE 10-15% Genetika: AR, 9 különböző gén NPHP 1-9 nephrocystinek (tub. sejtek, microvillusok) Klin.: polyuria, polydipsia, nincs proteinu-haemat anaemia, növekedés retardáció progr. VE, gyakran cysták, sóvesztés, acidosis Juv. 1.tip. 2q13 ESRD 13é Infant. 2.tip. 9q31 1-3é Aldol. 3.tip. 3q22.1 19é 4.tip. 1p36.22 11-34é Társul: retinitis pigm.(5.6.) ataxia (6.7.), májfibr.

Renal cysts and diabetes sy (RCAD) Genetika: AD, 17q12 hepatocyta nucleáris faktor-1β (HNF1β) transzkripciós f.: vese-pancreas-máj-genitalia-bél PKHD1 traszkripciót gátol gyakori spontán mutáció 50%-ban deléció (nehéz kimutatni: MLPA) Vesefejlődési zavarok (ez a leggyak. ok?) cysta, cystas dysplasia (lehet antenatalis– nincs 20%) aplasia, hypoplasia, cong. hydronephrosis glomerulocystás vese, oligomeganephronia változatos vesefunkció: normális →ESRD Diabetes: rendszerint 15-30é korban, de sokszor nincs többnyire inzulin kell (MODY5), pancreas atrófia lehet Egyéb: májenzim, epeúti eltérés, uterus rendell.

G.U.Ryffel, www.cisreg.ca

Kerecuk NDT 2007;22:259. asympt. GFR:77ml/p j:9,0, b:10,4cm 19é cystitis, PU 0,8g/n 21é „min.ch.NP” 8,8cm, GFR:70 31é PU, solit.vese 37é FSGS 53é veseTx Norm. DMSA J:43% b:57% Gr.s.40.kissúly pp: 2,3-3,3cm 6.hó:4,0-4,7cm 19é, GFR:93 j: 10,4cm b.: 7cm Gr.s.33.oligohydr. s.ces., Scr:313 Gr.s.37. retard. 6.hó oed.pulm.,VE 4,0-4,2cm (n<4,5) 27hó: veseTx (apa) Gr.s.34. +3ó pp Potter IIB Gr.s.40. +1n pp Potter IIB

Vese hypoplasiák, dysplasiák Változatos megjelenés egy családon belül életképtelen magzat →tünetmentes gyermek tünetmentes felnőtt kisebb vesével →veseTx GN-t utánzó proteinuria Prenatalis nem felismerhető, de oligohydramnion Nincs vesecysta, VUR, extrarenalis tünet AD öröklés, de nincs mutatáció Paired box2 - PAX2 renal-coloboma Eyes absent1 -EYA1 brachio-oto-renal Hep.nucl.f.1b-HNF1b vesecysta és diabetes

FSGS klasszifikációja, okai Primér: idiopath, permeabilitást indukáló cytokin? Secunder FSGS herediter podocyta defectus -actinin4, podocin, nephrin, CD2AP podocyta károsítás vírus: HIV, parvovírus B19, SV40 toxin: heroin, pamidronat postadaptív (hyperfilt.) visc.epithel nem osztódik hypertrophia nephronvesztés miatt reflux-analg. NP, foc.prol. GN, a.ren.sten., dysplasia, graft elégt., subtot.nephrect. hemodin. stress (vasodil.) norm. nephronszámon diabetes, sarlósejt, morbid obesitas,preeclampsia

Ismert fontosabb podocyta gének protein gén funkció kórkép nephrin NPHS1 19q13 diaphragma felépítés jeltovábbítás CNF AR, FSGS-cong. podocin NPHS2 1q25 membran protein, jeltovábbítás SR-INS FSGS-AR CD2-assoc. protein CD2AP actinhoz köti a nephrint és podocint ? (FSGS-idiop.) α-actinin-4 ACTN4 19q13 cytoskeleton felépítése FSGS-AD felnőtt Lmx1B protein LMX1B 9q34,1 transzkripciós faktor köröm-patella WT1 fehérje WT1 11p13 IDM, Frasier, Denys-Drash

Miért kell a genetikai diagnózis? Mutáció megtalálása magyarázatot ad a családnak Segít a következő generáció szűrésében A betegnek legtöbbször nem segít, de sokszor elkerülhető a felesleges/ártalmas vizsgálat, kezelés

Esetismertetés P.T. 30é nő 2000.febr: első terh. 37.h praeeclampsia, sectio ceas. PU: 4,4g/n, alb: 20, cr:69 2000.máj: PU:1,8g/n, vesebiopsia: FSGS jul.: 3x1g MP iv, majd 32mg po. aug.: PU: 4,2g/n, 3x50mg Cytoxan+16mg MP nov.: PU: 2,8g/n, 2x100mg CsA+ 4 mg MP 2001.márc.: PU: 3g/n, gyógyszerek ex! 2004.márc: subfebr., PU:12g/n, alb:25, chol:15, cr:80 3x1g MP iv, majd 64mg/n máj.: PU:5g/n, Imuran 3x50mg, MP:32mg jun.: PU: 5g/n, CsA 2x100mg majd 3x100mg szept.: PU:1,6g, cr: 114, gyógyszereket elhagyja 2004.okt: internetes chat, emailben jelentkezik

Esetismertetés: az apa: P.E. 57é férfi 1962: sokizületi gyulladás, majd tonsillectomia 1966: szűrővizsgálat során proteinuria 1969: PU:+, ül:cyl.,1-2 vvt, residum tonsillect. 1971: PU:3+, vesebiopsia: membranas NP 150mg Imuran, heti 4x40mg prednisolon 1,5 év 1972: PU:0,9g/n, rebiopsia, indomethacin 1évig 1975: PU: 4+, Ccr: 100ml/p, RR: norm. vél.: állapota stacioner, th-t nem igényel gondozást abbahagyta, vizelet-vérvizsgálat nem volt szemészeti kezelés glaucoma miatt évek óta 2004.okt: PU: 6g/n, chol: 6,9, s-cr: 89

Köröm-patella syndroma gyakoriság: 1:50.000 ? → kb. 200 beteg Mo-n orvosi irodalomban eddig több >500 beteg Little: Lancet 1897 (első közlés) Renwick JH: Ann Hum Genet 1955 (ABO vércsop) Sweeney E: J Med Gen 2003;40:153-162 (legnagyobb) 123 beteg, 43 család phenotípus jellemzése Trinn Cs és mtsai: Orv-Hetil 1996;137:2253-6. AD, nagy penetráció, extrém változatos megjelenés a családok között és családon belül többség születéskor felismerhető, mégis családok generációi nem kerülnek felismerésre bár számos orvos, különböző szakorvos látja

ezekben a területekben csíkolt fibrilláris anyag Vese hisztológia FM, IF: jellegtelen EM: focalis, változó GBM megvastagodás, többszörös, szabálytalan elektron-lucens területek; „molyrágta lyukak” ezekben a területekben csíkolt fibrilláris anyag hasonló elváltozás a mesangiumban is lehet Heidet L et al: Am J Patol 2003;163:145-55.

Esetismertetés: PT fia sz. 2000. 2004.okt. vizeletvizsgálat ált. és ül: negatív alb:126 (n<30), IgG:33 (n<8,5), b2m: <0,2 mg/l elfo: enyhe nem szelektív glomerularis proteinuria