Debreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, Debrecen Autoimmun betegségek és a vese Dr. Szűcs Gabriella egyetemi docens Debreceni Egyetem, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

Autoimmun betegségek és a vese Dr Szűcs Gabriella DEOEC Belgyógyászati Intézet Reumatológiai Tanszék

Kötőszöveti betegség - alaptünetek Polyarthritis Raynaud jelenség Sicca tünetcsoport Bőrtünetek – vasculitis? (RA, SS, SLE, MCTD, vasculitisek) Proteinuria, haematuria – milyen nephropathia? Polyneuropathia Antifoszfolipid sy-ra utaló tünetek Ismétlődő serositisek Leukopenia Alveolitis/pulmonalis fibrosis/pulmonalis hypertonia

Szisztémás autoimmun betegségek Kevert kötőszöveti betegség (MCTD) Szisztémás Lupus Erythematosus (SLE) Gyulladásos aktivitás thrombosis Szisztémás Sclerosis (SSc) - vascularis eltérések - fibrosis Sjögren-s (SS) Vasculitisek Rheumatoid arthritis Polymyositis/ Dermatomyositis

Veseérintettség típusai SLE-ben Immunkomplex glomerulonephritis Egyéb Tubulo-interstitialis nephritis Vascularis betegségek Atheroscleroticus eltérések Analgeticum nephropathia

C. Molino et al. / European Journal of Internal Medicine 20 (2009) 447–453

A lupus nephritis ISN/RPS klasszifikációja Weening JJ et al. J Am Soc A lupus nephritis ISN/RPS klasszifikációja Weening JJ et al. J Am Soc. Nephrol 15: 241-50, 2004 Class I. Minimális mezangiális nephritis Class II. Mezangiális proliferatív lupus nephritis Class III. Fokális lupus nephritis (a glomerulusok <50%-át involválja) A. Aktív léziók: fokális proliferatív GN A/C. Aktív és krónikus léziók: fokális proliferatív és szklerotizáló GN C. Krónikus inaktív léziók glomeruláris hegesedéssel: fokális szklerotizáló GN. Class IV. Diffúz lupus nephritis (a glomerulusok >50%-át involválja) diffúz szegmentális (IV-S): involvált glomerulusok állományának csak egy része érintett diffúz globális GN (IV-G): a glomerulusok egésze érintett. IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (C), IV-S (C), Class V. Membranózus lupus nephritis (lehet együtt + Class III vagy IV típusú eltérés) Class VI. Szklerotizáló glomerulonephritis ( 90% sclerosis aktív szöveti jelek nélkül)

Az SLE terápiája Indukció Fenntartó Szupportív Túlélés növelése Hosszútávú remisszió Relapsus Major Minor Tüneti terápia Addícionális ISU hatások Mellékhatás kontroll Szövetkárosodás csökkentése Remisszió Response failure Túlélés növelése Életminőség javítása

Lupus nephritis gyanúja Vesebiopszia Proliferatív GN Membranosus GN Rizikófelmérés Súlyos Enyhe-közepes Indukció, Havonta pulzus CYC+MP (p.o. CYC) Indukció AZA (ha enyhe) MMF (enyhe-közepes) iv. MP+ iv. CYC CSA AZA Szteroid Megfelelő válasz nem Fenntartó (iv. CYC) iv. CYC NIH – protokoll Euro-Lupus protokoll Indukció: corticosteroid cyclophosphamid Fenntartó: azatioprin MMF

Az SLE kezelésének főbb állomásai Hatékonyság növelés Toxicitás csökkentés Célja Steroid CYC, CYC/Aza, CYC variációk* Új fejlesztések+ MTX, CsA, MMF Chloroquin Aza IVIG, Plasmapheresis 1950 1970 1975 2000

Célzott terápiák + Komplement blokád, ko-stimuláció blokkolása, a citokin és kemokin kaszkád befolyásolása, FcgR blokkolás, génmanipulációk, autológ őssejt transzplantáció. Rahman A, Isenberg D.A. Mechanism of disease. SLE. N Engl J Med, 2008;358: 929-39.

rituximab epratuzumab efalizumab abatacept belimumab atacicept

Gondozás új szervi manifesztációk felmérése aktivitás követése SLEDAI Acut convulsio 8 Pszichózis 8 „Organic brain” sy 8 Látászavar (retina vasculitis) 8 Agyidegtünet (sensoros, motoros) 8 Lupus fejfájás 8 Cerebrovascularis laesio 8 Vasculitis (cutan, ulcus, gangraena) 8 Myositis 4 Arthritis 4 Szemcsés vvt cylindruria 4 Haematuria 4 Proteinuria 4 Pyuria 4 Friss exanthema 2 Alopecia 2 Nyálkahártya fekély 2 Pleuritis 2 Pericarditis 2 Alacsonykomplement 2 Magas anti-DNA szint 2 Láz (alapbetegség) 1 Thrombopenia 1 Leukopenia 1 Gondozás új szervi manifesztációk felmérése aktivitás követése

SLE – LN biomarker aktivitási marker Anti-nucleosoma antitest Anti-dsDNA antitest SLE – LN biomarker aktivitási marker Arthritis Res Ther. 2009 Oct 14;11(5):R154. Relationship between anti-dsDNA, anti-nucleosome and anti-alpha-actinin antibodies and markers of renal disease in patients with lupus nephritis: a prospective longitudinal study. Manson JJ, Ma A, Rogers P, Mason LJ, Berden JH, van der Vlag J, D'Cruz DP, Isenberg DA, Rahman A.

Lupus flare Renal flare Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:60-6. Correlation between clinical activity and serological markers in a wide cohort of patients with systemic lupus erythematosus: an eight-year prospective study. Villegas-Zambrano N, Martínez-Taboada VM, Bolívar A, San Martín M, Alvarez L, Marín MJ, López-Hoyos M.

Lupus nephritis Anti-C1q antitest Biomarker Aktivitási marker Anti-dsDNA antitest Meyer OC et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:R87

SLE LN Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:243-51. Relevance of anti-C1q autoantibodies to lupus nephritis. Tsirogianni A, Pipi E, Soufleros K.

Aktivitás - CRP SLE Serositis -  Lupus nephritis – normal v.  Infectio -  (>60 mg/l)

Antifoszfolipid szindróma (APS) Veseartéria thrombosis Vesevéna thrombosis Katasztrofális APS veseérintettség: 78% Renal involvement in the antiphospholipid antibody syndrome Chike M Nzerue, Karlene Hewan-Lowe, Silvia Pierangeli and E Nigel Harris

Szisztémás vasculitisek 3. Kiserek vasculitisei Wegener granulomatosis (WG) Churg-Strauss syndroma (CSS) ANCA-asszociált mikroszkópos polyangitis (MPA) Schönlein-Henoch purpura esszenciális cryoglobulinaemiás vasculitis bőr leukocytoclasticus vasculitis 1. Nagyerek vasculitisei óriássejtes (temporalis) arteritis Takayasu arteritis 2. Közepes erek vasculitisei polyarteritis nodosa Kawasaki betegség

PAN

AAV CSS WG MPA

ANCA-asszociált vasculitisek ANCA szerepe Aktivitás követés? C-ANCA   48% relapsus Relapsusok 51%-ban: titer emelkedés ELISA! Szenzitivitás % MPA CSS

ANCA-asszociált vasculitisek kezelése Indukciós terápia – cél: remisszió fenntartó terápia A betegség súlyosságának és kiterjedtségének felmérése: lokalizált és/vagy korai, generalizált vasculitis kifejezett szervi érintettséggel, súlyos/életveszélyes állapot.

Pred + CPH AAV diagnózisa Súlyosság felmérése Remisszió Lokalizált/korai Kreatinin <150 μM Generalizált Kreatinin <500 μM Súlyos/életveszélyes Kreatinin >500 μM Pred + CPH Pred + MTX vagy CPH Pred+CPH+plazmacsere Remisszió Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carruthers D, Chakravarty K, D’Cruz D, Guillevin L, Harper L, Jayne D, Luqmani R, Mooney J, Scott D, on behalf of the BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007; 46: 1615-1616. Váltás AZA vagy MTX (LEF, MMF) Pred csökkentés AZA/MTX csökkentés

AAV Keogh et al. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial, Am J Respir Crit Care Med 173 (2006), pp. 180–187. Keogh et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in 11 patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, Arthritis Rheum 52 (2005), pp. 262–268. Stasi et al. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab, Rheumatology (Oxford) 45 (2006), pp. 1432–1436

Szisztémás autoimmun betegségek MCTD SLE Gyulladásos aktivitás thrombosis SSc - vascularis eltérések - fibrosis SS Vasculitisek RA PM/DM

Szisztémás sclerosis FIBROSIS Vascularis endothel aktiváció Az immunrendszer aktivációja Vascularis endothel aktiváció Endothel károsodás, érocclusio Fibroblast proliferáció, fokozott collagen és intercellularis matrix szintézis FIBROSIS

Scleroderma renalis manifesztációja Renin szint  Endothelin-1 Endothel károsodás Intima proliferáció Vasopsasmus, occlusio Csökkent veseperfusio

Scleroderma renalis crisis - SRC Első leírás: 1863 (Rodnan GP, Benedek TG. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma). Ann Intern Med (1962) 57:305–19

SRC klasszifikációja + egy az alábbiak közül: Microangiopathiás haemolyticus anaemia Retinopathia - acut hypertensiv crisis Újonnan észlelt microscopos haematuria Pulmonalis oedema Oliguria vagy anuria Vesebiopszia – típusos eltérések Vesebiopsia – egyéb ok kizárása Újonnan jelentkező hypertonia: >150/85 Hgmm 2x 24 óra alatt Dokumentált vesefunkció romlás – legalább 30% (eGFR) – ismételt kontroll

SRC – kiindulási RR Denton et al. Rheumatology, 2009. 48:32-35.

TÚLÉLÉS Kaplan-Meier: 1 éves: 82%, 3 éves: 71% 5. éves: 59%

SRC - Terápia ACE-gátlók – captopril, enalapril, quinapril ARB Ca-csatorna blokkolók Iv prostacyclin analóg Dialízis Nem agresszív vérnyomáscsökkentés!!! Statin terápia? Vesetranszplantáció

Rheumatoid arthritis Extraarticularis tünetek Szisztémás RA: 10% Rheumatoid csomók (20-30%) Izomgyengeség és –atrophia Rheumatoid vasculitis Pleuropulmonalis manifesztáció (ffiak !) Szivbetegség (ritka, fôleg pericarditis) Neurológiai eltérések Szem (episcleritis, scleritis, szekunder Sjögren sy) Osteoporosis (szekunder, ill. steroid)

RA - vesemanifesztáció Glomerulonephritis leggyakoribb: membranosus, mesangialis (IgA és IgM depositumok – RF titer ), mesangioproliferativ GN Ritkább: focalis proliferativ GN, minimal change immune complex és ANCA mechanizmus interstitial nephritis Vasculitis Szekunder amyloidosis – nephrosis sy. Gyógyszerfüggő nephropathia (NSAID, DMARD, biologikum) Accelarált arteriosclerosis

Dilemmák

Sjögren-sy v. SLE vesemanifesztáció SS – chr. tubulointerstitialis nephritis SLE – acut glomerulonephritis Steroid terápia Kombinált ISU kezelés (Class III/IV) Biológiai terápia Szupportív terápia Steroid kezelés

Scleroderma v. SLE vesemanifesztáció SLE – acut glomerulonephritis Immunszuppresszív terápia Steroid! SSc – obliterativ vasculopathia Vasodilatator kezelés – ACE-gátló Steroid nem!

Köszönöm a figyelmet!