Thrombosis profilaxis vesebetegekben dr. habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika XVI. DNN, Debrecen 2011. június

Mélyvénás thrombosis klinikai jelentősége

Mélyvénás trombózis (MVT) és tüdőembolia (PE) Az alsó végtagi mélyvénás thrombosis 46,2%-ában aszimptómás pulmonalis embolia igazolható Migráció Embolus Pulmonális embolia esetén mélyvénás thrombosis igazolható a betegek 82%-ában.2 Trombus 1. Pesavento R et al. Minerva Cardioangiol 1997; 45: 369-375 2. Girard P et al. Chest 1999; 116: 903-908

A vénás thromboembolia közel 80%-ban nem jár tünetekkel1,2 (aszimptómás) A halálos pulmonális embolia 70%-a csak a boncoláskor derül ki2,3 80% tünetek nélküli1,2 1 Lethen H et al. Am J Cardiol 1997;80:1066—9 2 Sandler DA et al. J R Soc Med 1989;82:203—5 3Stein PD et al. Chest 1995;108:978—81

A VITAE study - epidemiológiai vizsgálat Európában évente 0,7 millió MVT és 0,4 millió PE A VTE okozta halálozás (543454) AIDS (5860) mellrák (86831) prosztatarák (63636) közúti balesetek (53599) Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

A VITAE epidemiológiai vizsgálat A VTE okozta halál 93%-át nem diagnosztizálják a beteg halála előtt, aminek oka: a PE miatti hirtelen halál (34%) a nem diagnosztizált (nem kezelt) VTE-t követő PE okozta halál (59%) A VTE thromboprofilaxist nem alkalmazzák kellő mértékben Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

A VITAE epidemiológiai vizsgálat következtetései Európában a VTE nagy egészségügyi teher a hosszú távú morbiditás és a betegek kezelésének költségei miatt. Az orvosok és egészségügyi törvényhozók a megfelelő profilaxis alkalmazását szélesebb körben elterjesztve, javíthatnák a népegészségügyi helyzetet. Az evidenciákon alapuló thromboprofilaxis irányelvek megvalósítását célzó stratégiákat felül kell vizsgálni és azokat a gyakorlatban alkalmazni kell. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756-764.

Krónikus vesebetegségek és mélyvénás thrombosis

Az idült vesebetegség osztályozása Stádium Meghatározás GFR (ml/min*) 1 Vesebetegség, normális vagy ↑GFR ≥90 2 Vesebetegség, mérsékelt ↓GFR 60–89 3 Mérsékelt veseelégtelenség ↓GFR 30–59 4 Súlyos veseelégtelenség↓GFR 15–29 5 Végstádiumú veseelégtelenség <15 (vagy dialízis) *GFR: glomerulus flitrációs ráta, mértékegysége: ml/min/1.73 m2 1. Levey AS et al. Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100.

Nephrosis szindróma és haemostaseologia Várható szövődményei a hyperlipidaemia és a hiperkoagulabilitás Következményei a fokozott cardiovascularis rizikó, a vesebetegség progressziójának fokozódása megnő a thromboembolia kockázata.1 A proteinuria homeostasis zavarhoz vezet a plazmavolumen csökken a máj protein- és lipid szintézise nő a lipidek lebomlása csökken és a vizelettel specifikus fehérjék távoznak (pl. antithrombin). Nickolas T L. et al Semin. Nephrol., 2003, 23, 406-411.

Nephrosis szindróma és thromboembolia Változó mértékű hiperkoagulabilitással jár együtt, ami korrelál a hypalbuminaemia szintjével a II. V. VIII. XIII. alvadási fakorok, a fibronectin a fibrinogén plazmaszintjének emelkedése a fibrinolysis megváltozása a koaguláció inhibitorainak csökkenése Antithrombin Protein C szint és aktivitás Thrombocyta diszfunkció Az antithrombin szint csökkenésének mértéke és a thromboemboliás események bekövetkezése között szignifikáns az összefüggés.1 1.Peces R. et al .Nephrol Dial Transplant. 1999.14.1306-1309 2.Nickolas T L. et al Semin. Nephrol., 2003, 23, 406-411. 3. Rostoker G. et al Nephron, 1995, 69, 20–28.

Nephrosis szindróma és thromboembolia 682 beteget magában foglaló 13 prospektív vizsgálat meta-analízise alapján nephrosis szindromában a vesevéna-trombózis incidencia 21,4% a tüdőembólia incidencia 14% (95% CI 9-21%) Membranosus nephropathiában a betegek MVT kockázata 11%-os, a klinikailag jelentős PE kockázata 11%-os, a vesevéna trombózisé 35% A MVT és a v. renalis trombózisa gyakoribb membranosus nephropathiában, mint a nephrosis szindróma más típusaiban. 1.Peces R. et al .Nephrol Dial Transplant. 1999.14.1306-1309 2.Nickolas T L. et al Semin. Nephrol., 2003, 23, 406-411. 3. Rostoker G. et al Nephron, 1995, 69, 20–28.

Belgyógyászati rizikótényező- Nephrosis szindróma Mivel az albumin és az antithrombin molekulatömege igen közel áll egymáshoz, nephrosis szindrómában szerzett antithrombindeficit várható és ez fokozza a VTE rizikót. A nephrosis szindróma a hospitalizált, csökkent mobilitású betegek esetében „A-szintű” evidenciával rendelkező VTE rizikótényező, míg önmagában konszenzuson alapuló rizikó tényezőnek tekinthető - B szintű evidencia. David M et al. Orvosi Hetilap, 2010;151: 1365-1374.

Idült vesebetegség az NSTEMI-ACS* betegekben: GRACE† GRACE: nagy, prospektív, multinaconális, obszervációs regiszter az NSTEMI-ACS betegekről. A betegek CrCl szerint. Jellemző adatok ≤30 ml/min (n=982) >30–≤60 ml/min (n=3705) >60 ml/min (n=7194) p-érték (3-as) Életkor (átlag± SD) 78 ± 11 75 ± 9 61 ± 11 <0,0001 >80 év (%) 49 27 2 Nő (%) 57 48 23 Diabetes (%) 33 29 25 BMI (mean ± SD) 24 ± 5 26 ± 4 29 ± 6 CrCl: kreatinin clearance *Non-ST-segment elevációs akut coronaria-szindróma †Global Registry of Acute Coronary Events Adaptálva Collet J-P et al. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293.

Idült vesebetegség az NSTE-ACS* betegekben: GRACE† regiszter Klinikai végpontok CrCl ≤30 ml/min (n=982) >30–≤60 ml/min (n=3705) >60 ml/min (n=7194) p-value (3-as) 30 napon belüli halálozás (%) 16 5,68 1,91 <0,0001 Major vérzés(%) 9,47 4,6 2,37 30 napon belüli halálozás az antithrombotikus kezelés mellett Major vérzés az antithrombotikus kezelés mellett Súlyos veseelégtelenség Mérsékelt veseelégtelenség Normális veseműködés Súlyos veseelégtelenség Mérsékelt veseelégtelenség Normális veseműködés *p<0.0001 mindhárom csoportra minden antithrombotic kezelésre *p<0.0001 mindhárom csoportra CrCl: kreatinin clearance, *Non-ST-segment elevációs akut coronaria-szindróma †Global Registry of Acute Coronary Events Collet J-P et al. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293.

Kreatinin clearance (ml/min) Idült vesebetegség az NSTEMI-ACS* betegekben: GRACE regiszter – többváltozós analízis A vesekárosodás mértéke független rizikófaktora a 30 napon belüli halálozásnak Súlyos veseelégtelenségben az esélyhányados: 3,64; 95%-os CI 2,64–5,01 Közepes veseelégtelenségben az esélyhányados: 1,58; 95%-os CI 1,21–2,10. Major vérzés Súlyos veseelégtelenségben az esélyhányados: 2,51; 95%-os CI 1,82–3,54 Közepes veseelégtelenségben az esélyhányados: 1,32; 95%-os CI 1,02–1,71. A kórházi mortalitás és major vérzés a CrCl és az UFH vagy LMWH szerint Kórházi halálozás (UFH) Kórházi halálozás(LMWH) Kórházi major vérzés (UFH) Kórházi major vérzés (LMWH) A kórházi események becsült kockázata Kreatinin clearance (ml/min) CrCl: kreatinin clearance *Non-ST-segment elevációval járó akut coronaria-szindróma Collet J-P et al. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293.

RIETE regiszter: a VTE, PE és veseelégtelenség folyamatos, nemzetközi regisztere Célkitűzés n=18 251 betegből 1037 (5,7%) elemzése - a VTE 3 hónapos gyakoriságát vizsgálta a eGFR <30 ml/min betegekben Eredmények VTE gyakrabban fordult elő az eGFR<30 ml/min betegekben, mint eGFR>30 ml/min esetén: Szimptómás PE (esélyhányados 1,5; 95% CI 1,3–1,7; p<0,001). Gyakoribb nőkben (p<0,001), 70 év felett (p<0,001), 70 kg-nál kevesebb testsúly esetén (p<0,001) Falga C et al. Thromb Haemost 2007; 98: 771-776.

RIETE regiszter: PE és veseelégtelenség eGFR<30 ml/min vs RIETE regiszter: PE és veseelégtelenség eGFR<30 ml/min vs. eGFR>30 ml/min első PE miatti halál (5,2% vs 0,8%; esélyhányados 6,5; p<0,001) rekurrens PE miatti halál (1,2% vs 0,5%; esélyhányados 2,3; p=0,014) összes halálozás (25% vs 7,3%; esélyhányados 4,2; p<0,001). Falga C et al. Thromb Haemost 2007; 98: 771-776.

Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT­-TIMI 25 Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT­-TIMI 25* vizsgálatban ExTRACT-TIMI 25 a STEMI‡ betegek adjuváns enoxaparin és frakcionált heparin kezelés hatásosságát hasonlította össze fibrinolyticus kezelés esetén. 20479 beteget a tünetek jelentkezését követő 6 órán belül randomizáltak. A vesefunkció hatását vizsgálták a klinikai végpontokra. Jellemző adatok a CrCl szerint CrCl (ml/min) <30 (n=212) 30–60 (n=3671) >60–90 (n=7203) >90 (n=7462) p-érték Életkor (évek) 78 72 63 52 <0,001 Férfiak (%) 41,0 54,8 76,1 88,2 Testsúly, kg (median) 60 68 74 84 *Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment–Thrombolysis In Myocardial Infarction 25 †Frakcionálatlan heparin ‡ST-segment elevációval járó myocardialis infarctus Adaptálva Fox KAA et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2249-2255.

A 30 napon belüli események a CrCl szerint Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT­-TIMI 25* vizsgálatban A veseelégtelenség súlyossága, a halálozás, a stroke, a major vérzés és az intracranialis vérzés (ICH) között szignifikáns összefüggés volt. A 30 napon belüli események a CrCl szerint CrCl (ml/min) <30 (n=212) 30–60 (n=3671) >60–90 (n=7203) >90 (n=7462) p-érték a trendre Halál vagy nem halálos MI (%) 35,4 19,4 10,9 6,2 <0,001 Halál (%) 31,1 15,3 7,1 2,6 Nem halálos vagy re-MI (%) 4,3 4,1 3,8 3,5 0,14 Sürgős revascularisatio (%) 0,5 2,7 2,3 2,4 0,77 Stroke (%) 2,8 2,5 1,5 Halál, nem halálos re-MI, vagy sürgős revascularisatio (%) 21,6 13,0 8,3 Major bleeding, ICH is (%) 4,2 1,9 1,0 Intracranialis haemorrhagia 1,4 1,2 1,1 0,2 Minor vérzés (%) 5,6 2,0 Halál, nem halálos re-MI,vagy nem halálos major vérzés (%) 36,3 20,9 11,9 6,8 CrCl: kreatinin clearance *Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment–Thrombolysis In Myocardial Infarction 25 Fox KAA et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2249-2255.

Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT-­TIMI 25 Idült vesebetegség és a klinikai végpontok az ExTRACT-­TIMI 25* vizsgálatban Egy változós analízis 10 ml/min CrCl csökkenés : Nő a halálozás (OR 1,34, p<0,001) és a stroke 30 napon belüli kockázata (OR 1,22, p<0,001). Egyaránt nő a major (OR 1,15, p<0,001) és minor vérzés kockázata (OR 1,19, p<0,001). Több változós analízis 10 ml/min CrCl csökkenés növeli a halál vagy nem halálos rekurrens MI (ORadj 1,14, 95% CI 1,13–1,17) stroke (ORadj 1.26, 95% CI 1,19–1,35) intracranialis haemorrhagia (ORadj 1,24, 95% CI 1,15–1,35) major vérzés (ORadj 1,16, 95% CI 1,10–1,22) minor vérzés (ORadj 1,16, 95% CI 1,11–1,21) 30 napon belüli kockázatát, az összes p<0,001. CrCl: kreatinin clearance ORadj: illesztett esélyhányados *Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment–Thrombolysis In Myocardial Infarction 25 Fox KAA et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2249-2255.

Vénás thromboembolia kockázata, profilaxisa hazai felmérés

Az ENDORSE-2-HUNGARIA vizsgálat eredményei Az akut kórházi betegek vénás thromboembolia-kockázatának és -profilaxisának ismételt hazai felmérésére Losonczy H, Tar A - Az Z ENDORSE magyar vizsgálói Orv Hetilap 2010;151:843-852.

ENDORSE-2-HUNGARIA Elsődleges végpont Az ACCP 2004-es irányelvei szerinti vénás thromboembolia veszélyeztetettség prevalenciájának 2009 évi felmérése, a 2006-ben végzett ENDORSE vizsgálatban részt vevő kilenc magyarországi centrum közül hét, valamint két újonnan beválasztott kórház akut belgyógyászati és sebészeti osztályain fekvő betegeknél. (Két centrum kórházi funkciója időközben megszűnt). Annak megállapítása, hogy milyen mértékben változott az ACCP irányelvekben ajánlott profilaxis az akut kórházi ellátásban részesülő, trombózisra veszélyeztetett betegek körében.

ENDORSE-2-HUNGARIA Másodlagos végpont A megfelelő profilaxisban részesülő belgyógyászati betegek összesített arányának felmérése a sebészeti betegekhez képest. A VTE kockázatú betegek arányának megállapítása az akut megbetegedés típusa szerint (pl.: belgyógyászati és/vagy sebészeti).

Betegbeválasztás Beválasztási kritériumok Kizárási kritériumok Belgyógyászati, ≥ 40 éves betegek Sebészeti, ≥ 18 éves betegek Kizárási kritériumok VTE kezelésére vették fel Hiányzó adatok miatt nem elemezhető beteg

A VTE kockázatú és közülük az ACCP ajánlás szerint profilaxist kapó hospitalizált sebészeti és belgyógyászati betegek aránya Összesen ( N= 886) A betegek 59%-a VTE kockázatú Elsődleges végpont A betegek 68%-a kapott ACCP ajánlott profilaxist Másodlagos végpont Sebészeti ( n = 327) Belgyógyászati ( n = 559 ) A betegek 100%-a VTE kockázatú A betegek 35%-a VTE kockázatú A betegek 84%-a kapott ACCP ajánlott profilaxist A betegek 40%-a kapott ACCP ajánlott profilaxist

VTE rizikófaktorok a kórházi tartózkodás alatt VTE kockázat sebészeti betegeknél (N=327) VTE kockázat belgyógyászati betegeknél (N=196) VTE kockázat összesen (N=523) Akut szívelégtelenség (NYHA III/IV) 1 (0.3%) 41 (20,9%) 42 (8,0%) Ischaemiás stroke 4 (1,2%) 19 (9,7%) 23 (4,4%) Vérzéses stroke 1 (0,3%) 3 (1,5%) 4 (0,8%) Más cardiovascularis betegség 51 (15,6%) 67 (34,2%) 118 (22,6%) Hematológiai betegség 11 (5,6%) 12 (2,3%) Akut nem fertőzéses tüdőbetegség 3 (0,9%) 48 (24,5%) 51 (9,8%) Tüdőgyulladás 2 (0.6%) 66 (33,7%) 68 (13,0%) Aktív daganatos betegség 11 (3,4%) 6 (3.,1%) 17 (3,3%) Fertőzés (nem légúti) 8 (2,4%) 21 (10,7%) 29 (5,5%) Reumás vagy gyulladásos betegség 7 (2,1%) 16 (8.2%) Ideggyógyászati betegség 6 (1,8%) 20 (10,2%) 26 (5,0%) Vesebetegség 5 (1,5%) 28 (14,3%) 33 (6,3%) Endokrinológiai/ metabolikus betegség 20 (6,1%) 29 (14,8%) 49 (9.4%) Gastorintestinalis/máj-epeút betegség 16 (4,9%) 17 (8,7%) Más betegség 21 (6,4%) 12 (6,1%)

VTE kockázat belgyógyászati betegeknél Vérzéses kockázat Vérzéses kockázat VTE kockázat sebészeti betegeknél (N=327) VTE kockázat belgyógyászati betegeknél (N=196) VTE kockázat összesen (N=523) Szignifikáns vesekárosodás 4 (1,2%) 35 (17,9%) 39 (7,5%) Koponyaűri vérzés 1 (0,3%) 1 (0,5%) 2 (0,4%) Thrombocytopenia (<100000/l) 8 (4,1%) 9 (1,7%) Ismert vérzéses betegség (veleszületett vagy szerzett) 2 (1,0%) 3 (0,6%) Májkárosodás (klinikailag releváns) 7 (2,1%) 16 (8,2%) 23 (4,4%) Vérzés a kórházi felvételkor 7 (3,6%) 11 (2,1%) Aktív gastrointestinalis fekély 0 (0,0%) 1 (0,2%) Aszpirint kapott a felvételig 43 (13,1%) 58 (29,6%) 101 (19,3%) NSAID a felvételkor 21 (6,4%) 14 (7,1%) 35 (6,7%)

ST-elevációval járó akut myocardialis infarktus esetén Enoxaparin (Clexane) adagolás módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknek Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc) alkalmazva az adagolás módosítása ajánlott az alábbi táblázatok szerint: Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése indikációban Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén Nagy rizikójú beteg: naponta 1-szer 40 mg naponta 1-szer 20 mg Mérsékelt rizikójú beteg: naponta 1-szer 20 mg Mélyvénás trombózis, valamint instabil angina és non-Q myocardialis infarctus kezelése indikációban Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén 1 mg /ttkg naponta 2-szer 1 mg /ttkg naponta 1-szer 1,5 mg/ttkg naponta 1-szer ST-elevációval járó akut myocardialis infarktus esetén Standard adagolás Súlyos vesekárosodás esetén 30 mg egyszeri intravénás bolus valamint ezzel egyidőben 1 mg/ttkg szubkután adag, majd ezt követően 1 mg/ttkg szubkután naponta kétszer alkalmazva 30 mg egyszeri intravénás bolus valamint ezzel egyidőben 1 mg/ttkg szubkután adag, majd ezt követően 1 mg/ttkg szubkután naponta egyszer alkalmazva 75 év feletti idős betegek (csak akut STEMI indikáció esetén) 0,75 mg/ttkg szubkután injekció napi kétszer alkalmazva a kezdeti intravénás bolus alkalmazása nélkül 1 mg/ttkg szubkután injekció naponta egyszer alkalmazva kezdeti intravénás bolus alkalmazása nélkül Az adagolás módosítása nem vonatkozik a hemodialízis során történő alkalmazásra. – Mérsékelt és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek: Mérsékelt (kreatinin clearance 30-50 ml/perc) illetve enyhe (kreatinin clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknek alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott.

A thromboembolia kockázatának csökkentése és kezelése Az Egészségügyi Minisztérium Szakmai Irányelve 2010 Egészségügyi Közlöny, 2010. évi 4. szám. 1214-1283.

A legfontosabb belgyógyászati kockázati tényezők: nephrosis szindróma Akut megbetegedés miatt kórházban fekvő betegek VTE kockázatnak vannak kitéve. VTE előfordulása 11-15%, alsóvégtag magasra terjedő thrombosisáé 5 %. Az ambuláns betegeknél szükség lehet a profilxisra, amelynek alkalmazása a háziorvossal szoros együttműködésben célszerű. Közepes és nagy VTE kockázatú belgyógyászati beteget, ha nincs vérzés vagy annak kifejezett veszélye, antithrombotikus profilaxisban kell részesíteni. A legfontosabb belgyógyászati kockázati tényezők: nephrosis szindróma szívelégtelenség (NYHA III-IV), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) akut fellángolása, súlyos fertőzések, különösen septikus állapot, malignus betegségek myocardialis infarctus, három napnál hosszabb ágynyugalom. Egészségügyi Közlöny, 2010. évi 4. szám. 1214-1283.

b.) tartósabb (hónapok) : A profilaxis formái: a.) átmeneti: néhány naptól-néhány hétig tartó – kockázat során a megelőzésre elsősorban LMWH ajánlott. Az alkalmazott dózis az adott gyógyszer alkalmazási előíratnak megfelelő legyen, de esetenként - a kockázat és a vérzésveszély mérlegelése után - attól eltérő is lehet. A gyógyszeres megelőzés időtartama általában 6-14 nap, amit a kockázat további fennállása esetén nyújtani lehet. b.) tartósabb (hónapok) : megelőzés során is adható LMWH, azonban – ellenőrzési, betegkényelmi, financiális stb. - szempontok alapján mérlegelendő a VKA-ra való átállítás. Egészségügyi Közlöny, 2010. évi 4. szám. 1214-1283. VKA: K-vitamin antagonista

Összefoglalás A vesekárosodás (idült vesebetegség) gyakoribb időskorban A vesekárosodás rosszabb klinikai kimenetellel jár MVT-ban vagy PE-ban non-STEMI-ACS-ban, STEMI-ben Nephrosis szindróma a hospitalizált, csökkent mobilitású betegek esetében „A-szintű” evidenciával rendelkező VTE rizikótényező, Veseelégtelenség esetén a VTE gyakoribb nőkben, 70 év felett, 70 kg-nál kisebb testsúly esetén (p<0,001) Veseelégtelenség esetén gyakoribb a PE

Üzenet A thromboembolia kockázatának csökkentése vesebetegekben megfelelő időtartamban és dózisban alkalmazott thrombosis profilaxissal lehetséges és egyben javasolt!

Köszönöm a figyelmet!