Hypertonia oki kezelése – lehetséges!? Prof. Dr. Rosivall László egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Kórélettani Intézet, MTA-SE Gyermekgyógyászati és Nephrologiai Kutatócsoport, Budapest

Hypertonia oki kezelése – lehetséges!? XIV. Debreceni Nephrologiai Napok Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum 2009. június 3-6. Rosivall László Hypertonia oki kezelése – lehetséges!? Megelőzéstől a társadalmi változásig Semmelweis Egyetem, Kórélettani Intézet, Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola, MTA – SE Gyermekgyógyászati és Nephrologiai Kutatócsoport, SE Nephrologiai Hálózat

Tartalom Holisztikus beteggyógyítási szemlélet (XX sz.) Új, globális világnézet és egészségügy, fenntarható fejlődés (XXI sz.) Hypertonia epidemiologiája Hypertonia pathophysiologiája Hypertonia néhány oka Társadalmi tőke Renin-angiotenzin rendszer Nátrium háztartás Elhízás D vitamin Alkohol Vanilloid receptorok Társadalmi szemlélet Üzenet

Holisztikus szemlélet Betegségről (1928): „…a beteg baja nemcsak egy szerv, nem is egész egyéniségének egyetlen szerv állapotából megítélhető betegsége, de mind annak összessége, amit felőle érez, amit felőle gondol, ami morphologiailag beteg szerve állapotából a többire következett, vagy következni fog és amit általa testileg, lelkileg szenved.” Báró Korányi Sándor 1866-1944

Egészségi állapot mutatók - gazdasági teljesítmény Új globális szemlélet Egészségi állapot mutatók - gazdasági teljesítmény Közvetlen, illetve közvetett kölcsönhatás (beteg társadalom beteg gazdaság beteg lakosság) Várható élettartam 1 éves hosszabbítása GDP 4% Várható rokkantságmentes plusz 1 év GDP 11% Egészségügy fejlesztése gazdaság kulcskérdése! Önök, mint orvosok, a gazdasági fejlődés kulcsszereplői!

Demográfiai helyzet Magyarországon Élveszületések és halálozások ezer lakosra, 1876–200 Tényleges szaporodás/fogyás az európai országokban, 2007 korfa 2005 1870

Hypertonia A kardiovaszkuláris betegségek leggyakoribb oka Európai tagállamokban kb. 90 millió Fekete, roma lakosságban gyakoribb Férfiakban gyakoribb, de 75 évesnél idősebb nők 85%-a hypertoniás Öregekben gyakoribb - Cukorbetegek 73%-a hypertonias (NIDDK, 2003) 50% enyhe hypertonia Kb. 70% tud róla (több nő, mint férfi) Kb. 60% kap gyógyszert Kb. 30% kontrolált

A magasvérnyomás prevalenciája a HMAP-ban résztvevő megyékben nem és korcsoport szerinti bontásban 2007. január 1-jén

A szisztolés és a diasztolés vérnyomás változása a kor függvényében The Seventh Report of the Joint Nationale Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment

Korai halálozás (25-64 éves) fő oka: kardiovaszkuláris betegség. Különbségei Magyarországon a megyék székhelyei és vidéki területei szerinti bontásban (2005-2007) Megye székhelyeken – kivéve Salgótarjánt és Tatabányát – jobb a helyzet Budapesten belüli eltérések Gazdasági, társadalmi, kulturális és humán tőke különbség

Megyén belüli eltérések Heterogenitás mértéke!

Társadalmi tőke Humán tőke Bizalom - megbízhatóság Kölcsönösség Civil szervezetek, vallás Közösségi hatékonyság Társas Támogatás Versengés Alacsony anómia Humán tőke Iskolázottság Megbirkózás Önhatékonyság Koherencia Halálozás

A vérnyomást meghatározó tényezők Külső-pszicho-szocio-ekonómiai környezet katecholaminok angiotenzin kininek prosztaglandionok ouabain endotelin NO, leptin vasodepressor lipid contractilitás pulzus térfogat szívfrekvencia myocardialis funkció Humorális faktorok vénás funkciók perctérfogat vérnyomás perifériás érellenállás Adrenerg aktivitás α-constrictio ß- dilatáció plazmavolumen arterioláris izomtónus veseműködés Na- egyensúly humorális faktorok hemodinamikai faktorok neuralis tényezők autoreguláció funkcionális, struktúrális változás Intracelluláris Ca++ koncentráció (PTH, ouabain, Na+/H+ antiport)

Essentialis hypertonia kialakulásában szerepet játszó, gyakrabban vizsgált tényezők/okok Szisztémás hemodynamika, kezdetben térfogat növekedés, később ellenállás növekedés Renin-angiotenzin rendszer, ~ 70 % normal vagy enyhén emelkedett plazma renin aktivitás Szimpatikus idegrendszer Életforma, anomiás társadalom Vese, vesével átültethető, nephron szám Sófogyasztás Táplálkozás, kövérség, szénhidrát anyagcsere Öröklődés/családi halmozódás/emberi típusok/ikrek Endothel- és érkárosodás, gyulladás, vazokonstriktorok, dilatátorok

Bonyolódó endokrin, parakrin, autokrin rendszer G cTAL AA RAS: Keringő Lokális Angiotenzinogén : máj + egyéb szervek Prorenin < Renin: vese + egyéb szervek ACE2, NEP, PEP Angiotenzin I : plazma + szövetek tonin sziv chimáz mastocyta chymáz catepsin G APA nem- ACE > < ACE: erek felszínén + szövetekben inaktív termékek ACE > <ACE2 PEP APA APN Ang 1-7 Angiotenzin II Ang III Ang IV Bradykinin APB ACE2 ? Ang 1-7 R AT1 AT2 Ang III-R Ang IV-R BK II-R Mas-R PRR NO vazokonstrikció só és víz retenció remodeling immunválasz gyulladás hasonlít az AT2-höz vasopressin Na , NO bradykinin prostaglandin hypotensio anti-proliferativ sejt differenciáció szövet gyógyulás natriuresis tanulás eNOS PAI RBF vazodilatáció vasodilatáció natriurézis,diurézis anti-remodeling Rosivall L, Molcular and Cellular Endocrinology, 302:185-192, 2009

Prorenin Általános nézet: „Inaktív renin prekurzor” (enzimatikus aktiválódása a vesében) Nephropathiával és retinopathiával komplikált DM-ban prorenin emelkedett (Ichihara, JCI, 2004) Captopril okozta vazodilatáció jobban korrelál a proreninnel, mint a reninnel (Ichihara, JASN,2006) Prorenin/renin receptor (PRR): ősi, „jól konzervált” receptor, aktiválja a prorenint és közvetlenül angiotenzinszerű hatás a sejtekre (Nguyen et al, JCI, 109, 2002) PRR: X kromoszómán, locus p.11.4 (gén ATPap2), mutáció mentális retardáció, abláció: nem életképes Rll

A prorenin proteolítikus és nem-proteolítikus aktivációja PRR Jan Danser, A. H. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:1288-1292;

PRR receptor-indukálta hatások, melyeket a PRR receptorok közvetítenek, de melyek függetlenek az angiotenzintől Jan Danser, A. H. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:1288-1292;

ACE és ACE2 (transzmembrán metallopeptidáz, karboxipeptidáz, Circ. Res. 87, 2000) Funkció: C-terminális vég hasítás Epithel sejt – apikális felszín (ACE apikális és bazolaterális felszín) Legnagyobb koncentr.: vese, szív és herék Szubsztrátok: AI (Ang 1-9) AII (Ang 1-7) Renális lokalizáció: PT, DT, glomerulus Diabetes: korai fázis , késői fázis ACE2 deficiens egér: korral glomeruloscleros Biochem Pharm 75: 781-786, 2008 ACE2 fontos potenciális terápiás eszköz lehet a Na és folyadék retencióval járó betegségekben, mint pl. hypertonia és kongesztív szívelégtelenség.

Renin GC RG U 25um Rosivall L (406 aminosav, 45000 Da) Megnövekedett renin tartalom és hyperfiltráció STZ -indukálta diabeteses vesében Elválasztás: - feszítési receptor (afferens arteriolában), - szimpatikus idegrendszer (β1 adrenerg receptor) - Na/Cl koncentráció (macula densa) - glukóz/szukcinát koncentráció (GPR91 receptor, 2008)

Nature 429, 188-193, 2004 Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors Weihai He, Frederick J.-P. Miao, Daniel C.-H. Lin, Ralf T. Schwandner, Zhulun Wang, Jinhai Gao, Jin-Long Chen, Hui Tian and Lei Ling a, Activation of wild-type (WT) and mutant GPR91 receptors by succinate in aequorin assay in CHO cells. b, The expression of wild-type and mutant GPR91 receptors in CHO cells as determined by western blot (WB) analysis. c, Predicted sites for Arg 99, His 103, Arg 252 and Arg 281 in the three-dimensional ribbon presentation of GPR91. The main chains of these four residues are coloured in blue. d, Top view from the extracellular side of the four basic residues in the ligand-binding pocket with a succinic acid molecule placed in the cavity.

Glukóz akut hatása a JGA-ra (A és B) Real-time konfokális fluorescens imaging; (renin: quinacrine,zöld; ér R-18, piros) in vitro mikroperfundált terminális afferens arteriola (AA) és glomerulus (G) nyúl vese. Perfúzió glukóz koncentráció növelése (5.5 mM-ről, A, 25.5 mM-ra, B), csökkentette a renin granulumok számat JG sejtekben, miközben az érátmérő megnött (nyilak) Méretvonal: 20 μm. (C) Bal: renin felszabadulás, jobb érátmérő. Magas glukóz szint (HG), NO szintézis gátlás (L-NAME; 1 mM) and ciklooxigenáz gátlás ([I] indomethacin; 50 μM) gátolta a magas glukóz hatását jelezve, hogy az NO és a prosztaglandin szerepet játszik. Endothélium károsítás (endo) vagy glukóz a szerv fürdőben alkalmazva kivédte a glukóz emelkedés hatását. *P < 0.01; n = 6 Toma et al. J Clin Invest. 2008 July 1; 118(7): 2526–2534.

Succinat akkumuláció a diabeteses vesében és vizeletben (n = 5) vs diabetes egér vese (DM; 1 héttel STZ kezelés után; n = 6) GPR91 WT *P < 0.001 Toma et al. J Clin Invest. 2008 July 1; 118(7): 2526–2534.

A renalis RAS aktivációja diabetesben – új koncepció Nephrol Dial Transplant. 2008 Oct;23(10):3047-9. Epub 2008 Jul 20 A renalis RAS aktivációja diabetesben – új koncepció Metabolikus RAS reguláció Peti-Peterdi J, Kang JJ, Toma I

RAS gátlás lehetőségei és következményei PRA: plazma renin aktivitás; PRC: plazma renin koncentráció; AcSDKP:N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, metabolized by ACE J Mol Med, 86: 647-654, 2008

Vitamin D and blood pressure connection: update on epidemiologic, clinical, and mechanistic evidence. Nutr Rev. 2008 May;66(5):291-7. D vitamin gátolja a renin termelést: vérnyomás csökken

Vitamin D koncentráció majmokban és emberekben “normal” 160 Serum 25(OH)D nmol/L 120 80 A 40 Humans Old-World Primates (full skin surface exposed to sunshine) (winter 43°N) (vit.D1000 IU/day) (northern people vit.D 4000 IU/day) Fuleihan, New Engl J Med (1999) 340: 1840

dolgozók vérnyomásának változása maszk és szemüveg használatakor Environ Health. 2005;4:13 Na-bevitel: vérnyomás nő (korreláció) (3g (50meq/nap) alatt nincs EH) EH: 50%-a Na-érzékeny, de korral nő Újszülött: Na-érzékenység (csak lehetőség az EH-ra) A só gyártásban résztvevő, de nem közvetlenül a szabad sóval foglalkozó dolgozók vérnyomásának változása maszk és szemüveg használatakor

Hypertonia: csökkent vanilloid receptor szám? Transient receptor potential vanilloid channels in hypertension, inflammation, and end organ damage: an imminent target of therapy for cardiovascular disease? Curr Opin Cardiol. 2008, 23(4):356-63 TRPV4 Salt intake augments hypotensive effects of transient receptor potential vanilloid 4: functional significance and implication. Hypertension. 2009, 53(2):228-35 TRPV1 és TRPV4 Előfordulás: szív, vese, agy, máj, placenta, érzékelő idegek, nyálmirigy, légutak Érzékenység: ozmotikus koncentráció, pH, hőmérséklet, mechanikus inger, lipid metabolitok, stb.

Kövérség hatása a nyomás-natriurézis görbére

Fokozott szimpatikus aktivitás a kövérekben: 1. hiperinzulinemia 2. FFA 3. angiotenzin II 4. megnövekedett centrális receptor érzékenység 5. megnövekedett barroreflex érzékenység 6. hyperleptinemia: (hypothalamikus receptor) - csökkenti az energia felvételt (leptin rezisztancia) - fokozza a szimpatikus aktivitást - fokozza a felhasználást (hőtermelés) - krónikus leptin adagolás: hypertonia, tachycardia - leptin receptor hiányos állat: nincs hypertonia - leptin fokozza a proopiomelanocortin képződést (MC-4R) - légzési apnoeban: fokozott termelés

Alkohol emeli a párizsi zsandárok vérnyomását 30 20 hypertension (%) 10 Sobres Moyens buveurs Grands buveurs Très grands buveurs Spicces Italos Részeg Alkoholista

Alkohol fogyasztás és a kardiovaszkuláris halálozás hypertoniás férfiakban

Marital differences in blood pressure and the Eur J Epidemiol. 2005;20(5):421-7. Újabban felismert rizikófaktor férfiakban Marital differences in blood pressure and the risk of hypertension among Polish men. Lipowicz A, Lopuszanska M Never married men had on average higher SBP and DBP than married men. Never married had also a higher risk of hypertension when compared to married men, even when adjusted for different demographic, socio-economic, life-style variables, and even that never married men had lower BMI than married subjects. „Azoknak a férfiaknak, akiknek nem volt házas kapcsolatuk, magasabb a vérnyomásuk átlaga.”

Újabb felismert rizikófaktor? Szexuális aktivitás típusa és léte befolyásolja a stresszre bekövetkező vérnyomás válasz nagyságát. A hagyományos formák előnyösebbek.

Can J Cardiol. 2009 May;25(5):287-98. Links The 2009 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: OBJECTIVE: To update the evidence-based recommendations for the prevention and management of hypertension in adults for 2009. RECOMMENDATIONS: For lifestyle modifications to prevent and treat hypertension, restrict dietary sodium to less than 2300 mg (100 mmol)/day (1500 mg to 2300 mg [65 mmol to 100 mmol]/day in hypertensive patients); perform 30 min to 60 min of aerobic exercise four to seven days per week; maintain a healthy body weight (body mass index 18.5 kg/m(2) to 24.9 kg/m(2)) and waist circumference (smaller than 102 cm for men and smaller than 88 cm for women); limit alcohol consumption to no more than 14 units per week in men or nine units per week in women; follow a diet that is reduced in saturated fat and cholesterol, and that emphasizes fruits, vegetables and low-fat dairy products, dietary and soluble fibre, whole grains and protein from plant sources; consider stress management in selected individuals with hypertension.

Hypertonia és a civilizáció Dr. Mani tapasztalata: életmód Indiában Só és egyéb finomságok fogyasztása, „gyengéd, de globalizált erőszak” Stressz, munkahely, média, politika Fizikai aktivitás hiánya Bizonytalan emberi kapcsolatok, anómiás társadalom Társadalmi, gazdasági körülmények Rossz üzenet, nevelés: a pénz, a karrier a minden! A fenntartható fejlődés hiánya Ady: Harc a Nagyúrral "Megöl a disznófejű Nagyúr, Éreztem, megöl, ha hagyom, Vigyorgott rám és ült meredten: Az aranyon ült, az aranyon, Éreztem, megöl, ha hagyom."

Amartya Sen Új gondolatok, irányok: Nobel-díjas (1998) indiai közgazdász

Amartya Sen sokat tett egy olyan, a megszokottól merőben eltérő gazdaság-felfogás elismertetéséért, amelynek középpontjában nem a piac, hanem az ember áll. „ A fejlődés lényege, hogy választási lehetőségek nyílnak meg az ember előtt. Ezek közül a legfontosabbak: a hosszú és egészséges élet, a tanulás, valamint a tisztességes életszínvonal elérésének lehetősége”. „… a piacgazdaság csak eszköz a globális jólét megteremtéséhez. Értékek nélkül a kapitalizmus nem lesz életképes. „1979-ben Kína szabadabb utat adott a magántulajdonnak a mezőgazdaságban és az iparban, ezáltal a termelékenység ugrásszerűen növekedett. Ugyanakkor az egészségügyet is átalakították. Egyik napról a másikra az emberek 70%-a orvosi ellátás nélkül maradt. Ennek következtében Kínában azóta alig emelkedett a várható élettartam.” „A szabadság a piacok szabadságában merül ki. Annak esélyét, hogy az emberek a szabad piac részesei legyenek, csakis az állam teremtheti meg, amely gondoskodik az egészségügyről, az oktatásról, a biztonságról, a polgárok választási lehetőségeiről.”

Lélektan, gazdaság, döntések, haladás… Daniel Kahneman Nobel-díjas (2002) amerikai pszichológus „behavioral finance”: optimizmus és a döntések Homo oeconomicus vs. Homo sapiens hivatkozik Adam Smith-re (1776)

Adam Smith angol közgazdász (1776) „A haladás valóban a lelkesedés és az öröm állapota minden egyes társadalmi osztály számára. A stagnálás megbénít, a hanyatlás kilátástalanná tesz.”

Üzenet Ady: A Tűz csiholója Csak akkor születtek nagy dolgok, Ha bátrak voltak, akik mertek S ha százszor tudtak bátrak lenni, Százszor bátrak és viharvertek. Ez a világ nem testálódott Tegnaphoz húzó, rongy pulyáknak: Legkülömb ember, aki bátor S csak egy külömb van, aki: bátrabb. S aki mást akar, mint mi most van, Kényes bőrét gyáván nem óvja: Mint ős-ősére ütött Isten: A fölséges Tűz csiholója. Kérem, változtassák meg a társadalmat, fogadjanak el új alapértékeket, hogy alacsonyabb legyen gyermekeink és unokáink vérnyomása!

16th Budapest Nephrology School Nephrology, Hypertension, Dialysis, Transplantation Under the auspices of ISN, ERA-EDTA and ISP 26 –31 August, 2008 It is much more then just a CME course!

16th Budapest Nephrology School Hungarian Kidney Foundation, Semmelweis University, European Nephrological Society, International Society of Nephrology EU accredited 45 CME point and PhD credit point The world famous experts lecture on nephrology, hypertension, dialysis and transplantation, moreover VII. International Wine and Health Symposium, and the Participants from 4 continents Cultural programs: Organ concert, Boat on Danube, visit to Parliament The course is in English Participation is limited 45

Check for the program and the application form in the following site: www.bns-hungary.hu Rosivall László Semmelweis University, International Nephrology Research and Training Center Budapest, Nagyvárad tér 4. H-1089. T/F; (361) 2100-100, 210-2956 rosivall@net.sote.hu 46