Telmisartan, a „cardiometabo- likus” antihypertonicum Dr. Winkler Gábor Dr. Winkler Gábor egyetemi magántanár egyetemi magántanár Fővárosi Szent János Kórház Fővárosi Szent János Kórház II. Belosztálya II. Belosztálya Az SE Családorvosi Tanszék Az SE Családorvosi Tanszék továbbképző előadás sorozata továbbképző előadás sorozata Budapest, október 15. Budapest, október 15.

A diabetes növekvő gyakorisága (2000–2030) 102% 71% 255% 127% 78% 211% 81% m84 m370 m m55 m154 m2000 Fejlődő vil.Fejlett vil.Világ millió főben megadva WHO, March 2003

A diabetes (a) és az obesitas (b) növekvő előfordulása Obesitas (“globesity”) Diabetes Prevalence (%) Mokdad et al. JAMA. 1999;282:1519; Mokdad et al. Diabetes Care. 2000;23:1278; Mokdad et al. Diabetes Care. 2001;24:412; Mokdad et al. JAMA. 2001;286:1195; Mokdad et al. JAMA. 2000;284:

Az össznépesség CVD mortalitasa csökken, a diabetes eredetű halálozás azonban emelkedik Sobel et al. Circulation. 2003;107: az életkorra illesztett mortalitas vált tól Diabetes Tumorok Összes CVD

Metabolikus syndroma állapítható meg, ha WHO 1999 / MDT 2002 EGIR* 2000 NCEP ATP III Glukóz-intolerancia (IFG, IGT és/vagy inzulinrezisztencia (HOMA >4,4) + az alábbi feltételek közül bármelyik kettő egyidejű jelenléte igazolható: hypertonia (RR ismételten  140/90 Hgmm, vagy kezelt hypertonia áll fenn) dyslipidaemia (össz-cholesterin >5,2, vagy LDL-cholesterin >3,4, vagy HDL-cholesterin<1,0, vagy triglycerid >1,7 mmol/l) túlsúly/elhízás (BMI  27 kg/m 2 és/vagy derékkörfogat férfiaknál >94 cm, nőknél >80 cm) hyperinsulinaemia (éhomi plasma insulin> nem-diabeteses népesség felső quartilise) + hyperglykaemia (éhomi vércukor  6,1 mmol/l) hypertonia (RR  140/  90 és/vagy antihypertensiv kezelés) dyslipidaemia (se tg  2,0 mmol/l és/vagy HDL-chol <1,0 mmol/l és/vagy lipidcsökkentő kezelés) centrális elhízás (derékkörfogat férfi  94 cm, nő  80 cm) az alábbi öt feltétel közül bármelyik három jelenléte igazolható: derékkörfogat férfiaknál >102 cm, nőknél >88 cm szérum triglycerid  1,7 mmol/l RR  130/  85 Hgmm vagy dokumentált hypertonia szérum HDL-cholesterin férfaknál <1,04 mmol/l nőknél <1,29 mmol/l éhomi vércukor  6,1 mmol/l *European Guideline for Insulin Resistance microalbuminuria

A metabolikus szindróma definíciója az IDF 2005-ös állásfoglalása alapján Centrális típusú elhízás (derékkörf. ffin  94, nőn Centrális típusú elhízás (derékkörf. ffin  94, nőn  80 cm, az europid csop.-ban)  80 cm, az europid csop.-ban) + serum triglycerid tartalom:  1,7 mmol/l, vagy emiatt folytatott kezelés serum triglycerid tartalom:  1,7 mmol/l, vagy emiatt folytatott kezelés serum HDL-chol. tartalom: ffin  1,03, nőn  1,29 serum HDL-chol. tartalom: ffin  1,03, nőn  1,29 mmol/l, vagy emiatt folytatott kezelés mmol/l, vagy emiatt folytatott kezelés emelkedett vérnyomás: systolés érték  130, di- emelkedett vérnyomás: systolés érték  130, di- astolés érték  85 Hgmm, vagy emiatt folyt. kezel. astolés érték  85 Hgmm, vagy emiatt folyt. kezel. éhomi vércukorszint:  5,6 mmol/l, illetve ismert éhomi vércukorszint:  5,6 mmol/l, illetve ismert 2-es típusú diabetes mellitus* 2-es típusú diabetes mellitus* * 5,6 mmol/l feletti értéknél OGTT végz. jav. * 5,6 mmol/l feletti értéknél OGTT végz. jav.

A metabolikus szindróma patogenezise Mozgásszegény életmód Elhízás Genetikai tényezők Többlet energiafelvétel Inzulinrezisztencia 2-es típusú diabetes I GT Hyperinsulinemia Kimerülő  -sejt működés DyslipidemiaDirektszimpatikusstimuláció Ion egyensúly zavar a sejtben Na-retenció TriglyceridHDL-CholNoradrenalinfelszabadulásHypervolemia Hypertonia Fokozottsimaizomtónus (erek) és sejtproliferáció (izom-, zsírszövet, endothel) Renin-Angiotensin rendszer Mechanikus következmények Atherosclerosis alternatíva: „Small baby syndrome” (G>2550 g; Hales, 1992)

A metabolikus szindróma patogenezise Mozgásszegény életmód Elhízás Genetikai tényezők Többlet energiafelvétel Inzulinrezisztencia 2-es típusú diabetes I GT Hyperinsulinemia Kimerülő  -sejt működés DyslipidemiaDirektszimpatikusstimuláció Ion egyensúly zavar a sejtben Na-retenció TriglyceridHDL-CholNoradrenalinfelszabadulásHypervolemia Hypertonia Fokozottsimaizomtónus (erek) és sejtproliferáció (izom-, zsírszövet, endothel) Renin-Angiotensin rendszer Mechanikus következmények Atherosclerosis alternatíva: „Small baby syndrome” (G>2550 g; Hales, 1992)

A metabolikus szindróma patogenezise Mozgásszegény életmód Elhízás Genetikai tényezők Többlet energiafelvétel Inzulinrezisztencia 2-es típusú diabetes I GT Hyperinsulinemia Kimerülő  -sejt működés DyslipidemiaDirektszimpatikusstimuláció Ion egyensúly zavar a sejtben Na-retenció TriglyceridHDL-CholNoradrenalinfelszabadulásHypervolemia Hypertonia Fokozottsimaizomtónus (erek) és sejtproliferáció (izom-, zsírszövet, endothel) Renin-Angiotensin rendszer Mechanikus következmények Atherosclerosis alternatíva: „Small baby syndrome” (G>2550 g; Hales, 1992)

Az angiotensin-II részvétele a vérnyomás szabályozásában AT-II renin érpálya sympathikusaktivitás renalis A 1 receptor szívizom hypertrophia érfali és szívizomsejt proliferatió cardiovascularisremodelláció vasopressin aldosteron Na + retentio volumenexpansio

Az angiotensin-II atherogén hatásai Strawn, WB., Ferrario, CM.: Curr Opin Lipidol, 13: HypertensionHyperlipidemia Diabetes mellitus Estrogen deficiency Inflammation Oxidized LDL LOX-1 ROS MMP NF-  B Extracellularmatrix VCAM-1ICAM-1Selectins MCP-1IL-6 Thrombosis Paracrine/autocrine pro-atherogenic actions Local angiotensin II production Angiotensin II AT 1 receptor Proliferation/migration Caspases Apoptosis Decreased NOS and NO production MEK ERK Rho A Rho kinase Oxidative stress pathways PAI-1TF G protein

Az inzulinrezisztencia (IR), a szimpa- tikus (SNS) aktivitás és az NO termelés kapcsolata Inzulinrezisztencia Inzulinrezisztencia  SNS (hyper)  NO  vasodila- aktivitás synthesis tatio aktivitás synthesis tatio

Inzulinrezisztenciával társuló esetek ideális vérnyomáscsökkentője, amely Hatékony vérnyomáscsökkentés mellett Hatékony vérnyomáscsökkentés mellett Az inzulinrezisztenciát is (erélyesen) Az inzulinrezisztenciát is (erélyesen) mérsékelni képes mérsékelni képes Hosszú hatástartamú, mellékhatás- Hosszú hatástartamú, mellékhatás- mentes mentes

Különböző vérnyomáscsökkentő gyógyszerek inzulinrezisz- tenciát befolyásoló hatása I. Gyógyszercsoport Az inzulinrezisztenciát Támadáspont (IR) érintő hatás  1 -adrenoceptor antagonistákIR  (gyenge hatás) endothelium ? (pl. doxazosin, prasosin) Calcium antagonistáknincs közvetlen hatás ACE inhibitorokIR  endothelium receptor jelátvitel  ARB csoport (sartanok) IR  endothelium receptor jelátvitel  telmisartan PPAR-  

Különböző vérnyomáscsökkentő gyógyszerek inzulinrezisz- tenciát befolyásoló hatása II. Gyógyszercsoport Az inzulinrezisztenciát Támadáspont (IR) érintő hatás Thiazid diureticumokIR  inzulin release   -blockersIR  inzulin release  Centrális támadáspontú IR (?  ) (gyenge hatás) sympathikus tónus  szerek (pl. clonidin,  -methyl -DOPA, moxonidin*, rilmenidin*) * más csoportokénál gyengébb vérnyomáscsökkentő hatás

A „klasszikus” (endokrin) és a szöveti renin-angiotensin rendszer „endokrin”RAS„szöveti”RAS angiotensinogen vesében képzôdô renin szöveti renin nem renin típusú enzimek (catepsin-D-szerû asparthyl proteáz) AT-I (1-10)ANG (1-7) AT-II (1-8) ACE= kinináz II kininogen bradykinin inaktív termék kallikrein szövetichymázcarboxi-peptidáz AT-III (2-8)AT-IV (3-8)inaktív termék ATR-1 (ATR-1A, -1B[?]) ATR-2 ATR-3 (?) ATR-4 (?) Renalis receptorok amino- peptidáz A amino- peptidáz M amino-peptidáz

Az angiotensin receptorok közvetítette fő hatások AT(R)-1 vasoconstrictiovasoconstrictio aldosteron termelés aldosteron termelés  vasopressin secretio vasopressin secretio  érfali simaízomsejtek proliferatiojaérfali simaízomsejtek proliferatioja sympathikus aktivitás sympathikus aktivitás  szívizomsejt prolif. szívizomsejt prolif.  vesekering. szabály. (  )vesekering. szabály. (  ) osmosis kontrollosmosis kontroll AT(R)-2 foetalis életben: afoetalis életben: a sejtdiff.serkentése sejtdiff.serkentése születés után:születés után: vasodliatatio  vasodliatatio  sejtnövekedés és -pro- sejtnövekedés és -pro- liferatio  liferatio  regeneráció elősegítése regeneráció elősegítése extracell.matrix növe - extracell.matrix növe - kedésének irányítása kedésének irányítása

17th Meeting ISH, Amsterdam A RAS aktivitás különbözô szintû gátlásának várt receptor szintû következményei AT-I AT-II ACEi ATR 1 ATR 2 AT-I AT-II ATR 1 ATR 2 ARB pl. a bal kamra hypertrophia vonatkozásában a kialakulás ütemének csökkenése hatékony gátlás

INS IR IRS-1,-2,-3,-4 PTB SH2 pYMXM p85 / p110 PI 4,5-P 33 PH PH PH PKB/AKT PDK1,2 P P Thr Ser GLUT-4TranslocationGlykolysis(cardiac)GlycogenSynthesisProteinSynthesis PFK2GSK3 elF2B p70s6k mTOR PKBprotein kinase B PI-3,4,5-Pfoszfatidil inositol 3,4,5 kinase termékek PDK 1,2foszfatidil inositol 3,4,5-foszfát dependent kinase Kellerer, M. et al.: Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: Az inzulinreceptor jelátviteli útja

Folli, F et al.: Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: Az angiotensin-II. receptor interferenciája az inzulin receptor jelátvitelével AT-II inzulin AT-R 1 MAPKJNK foszfolipáz D A2A2A2A2C IP 3 DAGPKC JAK STAT   Tyr p IRS Tyr p PI3' K p85 p110 Ser p Thr p PKB

AGG TCA A PPAR válaszelem PPAR receptort felismerô nukleotid szekvenciája (DR) (a gén promoter régiója) PPAR válaszelem ligand független aktivációs rész (LIAD) AF1 (DBD) DBD DNS kötô rész LIAD AF1 PPARRXR C N C-terminalisrész AF2 PPAR ligand kötôhely Ligand kötô rész (LBD) LBD AF2 C N C-terminalisrész 9-cis retinsav kötôhely kapocs (hinge) GÉNÁTÍRÁS N LIAD (AF1) DBDhinge LBD (AF2) C-terminalis rész C COREPRESSOR COMPLEX

Rosiglitazone Enhances Insulin Action by Modulating Tissue Lipid Supply ReducedHepaticGlucoseOutput Liver Reduced Lipolysis, Glycerol, & NEFA Availability Euglycaemia IncreasedGlucoseDisposal Skeletal Muscle TG PPAR  Increased Insulin Sensitivity and Capacity for Glucose Disposal/Lipid Storage Adipocyte Preadipocyte Increased Differentiation Reversal of TNF  - Induced Insulin Resistance GLUT4 Rosiglitazone and Insulin PPAR 

A PPAR-  és -  aktiváció antiatherogen hatásai Az egyes származékok tényleges receptor aktiváló természete ciprofibratfenofibratbezafibratgemfibrozil pioglitazonrosiglitazon Az elméletileg várt farmakológiai hatás A receptor által mediált hatás nem -TZD típusú PPAR-ligandok glitazárok fibrátokglitazonok PPAR-  PPAR-  Metabolikus hatás Vascularis hatás Metabolikus hatás Vascularis hatás ? ? : apo A-1, -A-II, LPL : mitochondrialis  -oxidáció  -oxidáció : apo C-III expresszió expresszió : TNF- , leptin ---- antiinflammatorikus hatás ( : IL-1, IL-2, TF, PGI 2, CRP, fibrinogén) CRP, fibrinogén) : NF-   antithrombotikus hatás macrophagokból történő cholesterin eltávolítás ---- : LPL, AcCoA-szintáz : TG tárolásra alkalmas érett zsírsejtek érett zsírsejtek képződése képződése : apo C-III expresszió : TNF- , leptin : lipolysis antiinflammatorikus hatás ( : IL-1, IL-6, TNF- , : adiponectin) : monocyták macrophaggá történő differenciálódása, történő differenciálódása, a macrophag toborzás a macrophag toborzás („homing”) („homing”) : NF-   aktivitás, chemokinek termelődése, chemokinek termelődése, adhéziós molekulák adhéziós molekulák termelődése termelődése : vWF, CRP, fibrinogén ---- * simaizomsejtekben

PPAR-  aktiváció hatásai Éhomi és pp. vércukorszint  Éhomi és pp. vércukorszint  Éhomi és pp. serum inzulintartalom  Éhomi és pp. serum inzulintartalom  Vérnyomás  Vérnyomás  Serum PAI-1 tartalom  Serum PAI-1 tartalom  Serum proinflammatorikus mediátorai  Serum proinflammatorikus mediátorai 

Telmisartan in vivo állatkísérletben Magas zsír- és szénhidrát-tartalmú étrenden tartott patkányok 5 hetes kezelése után Benson et al. Hypertension. 43:

ARB-k és glitazonok hatása a PPAR  aktivációra S.C. Benson et al., Hypertension, 43: , 2004 rosi = rosiglitazon tel = telmisartan epro = eprosartan pio = pioglitazon irb = irbesartan rosi = rosiglitazon tel = telmisartan epro = eprosartan pio = pioglitazon irb = irbesartan ARB-k 10  mol/l konc.-ban

2 Losartan EprosartanIrbesartanValsartanCandesartan Telmisartan Activáció (x) Olmesartan 5 micromol/l Az ARB-k PPAR  receptor aktiváló hatása S.C. Benson et al., Hypertension, 43: , 2004.

Szénhidrát anyagcsere: telmisartan vs losartan Rosano G et al. Circulation 110 (suppl. 3):

Vércukor Inzulin Inzulin- rezisztencia HbA 1c p<0,05 p<0,06 p<0,05 Változás a kiindulási értékhez képest (%) 3 hónap kezelés Hipertóniás, metabolikus szindrómás betegek telmisartan 80 mg/nap n=20 losartan 50 mg/nap n=20 p értékek: PRITOR vs losartan losartan telmisartan Kedvező metabolikus hatások Vitale C et al. Cardiovasc Diabetol 2:

Serum triglicerid tartalom: telmisartan vs eprosartan Derosa G. et al. Hypertens Res.; 27(7):

Inzulin rezisztencia Hypertonia Vascularis gyulladás Sejt proliferáció Oxidatív stressz Dyslipidemia Telmisartan PPAR  Angiotenzin II Atherosclerosis AktiváljaBlokkolja Telmisartan: ARB és szelektív PPAR  modulátor egyben Prof. Theodore W. Kurtz

Az ARB-k kémiai struktúrája OLMESARTAN Az egyetlen nem tetrazol ARB Kiterjedt szöveti penetráció – lipofilitás!

Valsartan Telmisartan LosartanIrbesartanCandesartan Cilexetil Eprosartan ARB-k farmakológiai profilja Az adatok a hatályos alkalmazási előírásokból származnak Aktiv metabolitNincs EXP-3174 Nincs Candesartan Nincs Nincs Biohasznosulás (%) ~50% ~33% 60-80% ~40% ~13% ~23% Eliminációs féletidő (h) ~24 h 6-9 h h ~9 h 5-9 h 9 h (aktív metabolit) Megoszlási térf. (l) ~500 l 34 l l 7 l 13 l 17 l Dozírozás (naponta) 1x 1x/2x 1x 1x 1x 1x

Összefoglalásként megállapítható A telmisartan az ARB típusú vérnyomáscsök- kentők hatékony képviselője A telmisartan az ARB típusú vérnyomáscsök- kentők hatékony képviselője A csoporton belül egyedi előnyét képezi: A csoporton belül egyedi előnyét képezi: - nagy fokban lipophil természete - nagy fokban lipophil természete - a ma forgalomban lévő változatok között - a ma forgalomban lévő változatok között leghosszabb hatástartama leghosszabb hatástartama - PPAR  stimuláló hatása - PPAR  stimuláló hatása Előnyei alapján joggal nevezhető „cardiome- tabolikus” védőhatású antihypertonicumnak Előnyei alapján joggal nevezhető „cardiome- tabolikus” védőhatású antihypertonicumnak

A cardiovascularis kockázat változása a vérnyomás és a szénhidrát-anyagcsere függvényében Framingham Study 26 éves követéses adatai alapján Nincs glukóz-intolerancia Glukóz-intolerancia Férfiak Előfordulás/1000Előfordulás/ Systolés vérnyomás (Hgmm) Cholesterol 185 mg/dl, No LVH, nemdohányzók Nők

UKPDS Group, Lancet. 1998;352: A diabetes szövõdményeinek csökkenése, szoros anyagcsere- és vérnyomásbeállítás mellett HbA 1c medián; 7,0 vs 7,9 % (n=2729 vs 1138) RR középérték 144/82 vs 154/87 Hgmm (n=758 vs 390) Valamennyi diabetes-végpont Diabetes eredetû mortalitás Szívinfarktus Microangiopathia végpontok 0,680,900,840,750,0290,340,0520,00990,760,680,790,630,00460,0190,130,0092 Relatív rizikó (jobb anyagcsere beállítás mellett) P Relatív rizikó (jobb RR mellett) P

A hypertonia kórjóslatát befolyásoló kockázati fokozatok (ESC-ESH 2003) Kifejezett Társuló klinikai kórformák KifejezettFokozott  3 kockázati tényező, vagy célszervkárosodás, vagy diabetes mellitus KifejezettKözepes Alacsony 1-2 egyéb kockázati tényező FokozottKözepesAlacsony Általános Nincs más kockázati tényező III. fokozat Súlyos hypertonia II. fokozat Középsúlyos hypertonia I. fokozat Enyhe hypertonia Magas normális vérnyomás Egyéb kockázati tényezők és kórelőzményi adatok