A glitazonok helye a 2-es típusú diabetes terápiájában Dr. Winkler Gábor egyetemi magántanár Fõvárosi Szt. János Kórház II. Belosztálya Az SE Családorvosi Tanszék továbbképző előadás sorozata Budapest, 2005. október 15.

A 2-es típusú diabetes mellitus fontosabb metabolikus rendellenességeinek farmakológiai megközelítése Biguanidok Csökkentik a máj glukóztermelését Thiazolidindionok Csökkentik a lipolízist Thiazolidindionok ? Sulfanylureák és nem-sulfanylurea secretagógok Fokozzák az inzulinszekréciót Thiazolidindionok (TZD) Thiazolidindionok növelik a glukózfelvételt Zsírszövet Megnõtt lipolízis Máj Megnõtt glukóztermelés Vázizomzat Csökkent glukózfelvétel Megemelkedett szabad zsírsavszintek Pancreas b-sejtek Csökkent inzulin-szekréció Lipotoxicitás Lipotoxicitás Biguanidok Csökkentik az izom- és zsírszöveti inzulinrezisztenciát Károsodott inzulinszekréció Acarbose Leptin szint csökkentés Inzulin- rezisztencia Glukotoxicitás a-glikozidáz gátlók Megnyújtják a szénhidrátok intestinalis felszívódását HYPERGLYKAEMIA Vékonybél Szénhidrát- felszívódás Inzucchi, J.: JAMA 287: 360-372. 2002.

A 2-es típusú diabetes mellitus fontosabb metabolikus rendellenességeinek farmakológiai megközelítése Biguanidok Csökkentik a máj glukóztermelését Thiazolidindionok Csökkentik a lipolízist Thiazolidindionok ? Sulfanylureák és nem-sulfanylurea secretagógok Fokozzák az inzulinszekréciót Thiazolidindionok Thiazolidindionok növelik a glukózfelvételt Zsírszövet Megnõtt lipolízis Máj Megnõtt glukóztermelés Vázizomzat Csökkent glukózfelvétel Megemelkedett szabad zsírsavszintek Pancreas b-sejtek Csökkent inzulin-szekréció Lipotoxicitás Lipotoxicitás Biguanidok Csökkentik az izom- és zsírszöveti inzulinrezisztenciát Károsodott inzulinszekréció Acarbose Leptin szint csökkentés Inzulin- rezisztencia Glukotoxicitás a-glikozidáz gátlók Megnyújtják a szénhidrátok intestinalis felszívódását HYPERGLYKAEMIA Vékonybél Szénhidrát- felszívódás Inzucchi, J.: JAMA 287: 360-372. 2002.

A tiazolidine-dion alapstruktúra ( ) és a csoport ma ismert képviselői d, AD-4833 1975. a, AL-294 1988. (pioglitazon) e, CS 045, CI 991 b, AL-321 1988. GR 921 32X (troglitazon) c, ADD-3878 f, BRL 49653 1978. 1990. (ciglitazon) (rosiglitazon)

A PPAR-rendszer ligandjai és ma ismert élettani feladatai Endogén ligand eikozanoidok (pl. HETE); FFA Leukotrién B4 Prosztaglandinok (?) Prosztaglandin D2, J2 FFA Telített és telítetlen zsírsavak (FFA); Prosztaglandin A1, D1 Exogén ligand Fibrátok Tiazolidin-dionok ? (fejlesztés alatt állnak) Elhelyezkedés (szöveti distributio) Máj, vese, szív, bélfal, vázizomzat, zsírszövet Zsírszövet, vázizomzat, szívizom, vese, máj A legtöbb szövetben megtalálható (kivéve a simaizmokat) Az aktiválódás következménye Lipoprotein expresz- szió fokozódása; lipidoxidáció; glukoneogenezis fokozódása (elsõsorban az izomszövetben) A glukóz és FFA fel-vétel fokozódása; a gluko- és lipogenezis, a glukogenezis és glukoneogenezis fokozódása; zsír- szöveti differenci- álódás; leptin gén és a TNF-a gén transz- kripció-gátlása A legtöbb szövetben megtalálható (kivéve a simaizmokat)

A PPAR RXR LIAD (AF1) DBD hinge LBD (AF2) C-terminalis rész N C kapocs (hinge) COREPRESSOR COMPLEX PPAR ligand kötôhely 9-cis retinsav kötôhely Ligand kötô rész AF2 AF2 LBD C-terminalis rész C-terminalis rész (LBD) C PPAR RXR C N N AF1 (DBD) AF1 GÉNÁTÍRÁS DNS kötô rész DBD ligand független aktivációs rész (LIAD) LIAD AGG TCA AGG TCA PPAR válaszelem (a gén promoter régiója) A PPAR válaszelem PPAR receptort felismerô nukleotid szekvenciája (DR)

A PPAR-receptor család elhelyezkedés főleg májszövetben kisebb részben a zsír- és izomszövetben főleg izomszövetben kisebb részben a máj- és zsírszövetben endogén ligand HETE PG-D2 metabolitok (PG-J2) FFA Leukotrién B4 exogén ligand fibrátok tiazolidine-dionok receptor PPAR-a PPAR-g g1 PPAR-d* g2 RXR aktiváció foszforiláció heterodimerizáció az aktiváció következménye lipoprotein expresszió: lipid szintézis szénhidrát anyagcserefolyamatok LPL gén expresszió aP2 gén expresszió ACO gén expresszió leptin gén transcriptio TNFa gén transcriptio FFA termelődés * korábban FAAR=fatty peroxisoma proliferatio, cmcy acid activated receptor=PPAR-b

A különbözô PPAR-ligandok eltérô biológiai hatásai Ligand A Ligand B PPAR PPAR COFACTORS PPAR RXR PPAR RXR PPRE A PPRE B 1 2 3 Ligand A-specific target genes Common target genes Ligand B-specific target genes Ligand A-specific biological response Common biological response Ligand B-specific biological response Pineda Torra, J. et al.: Curr Opin Lipidol, 12:245-254. 2001.

A PPAR-ok szerepe a zsírsav (FA) és triglicerid (TG) anyagcserében Mitochondria ApoCIII catabolism ApoCIII b-oxidation enzymes LPL FAs L-CPT-I LPL TG-rich lipoproteins LPL PPARa Lipolysis PPAR Esterified FAs ACS Free FAs Free FAs cellular uptake FATP Free FAs ACS FATP TG synthesis Lipid storage Hepatocyte Adipocyte FATP=fatty acid transfer protein, ACS=ac(et)yl-CoA synthase, L-CPT-I=a FA felvételt szabályozó mitochondriális transzport fehérje Bocher, V. et al.: Ann NY Acad Sci, 967:7-18. 2002.

A PPAR aktiváció reverz cholesterin transzportot érintô hatása Macrophage Hepatocyte Production PPARa LXRa ApoAI ApoAI PPAR Recycling LXRa SR-BI FC ABCA1 FC SR-BI EC HDL2 EC FC CYP7A1 CYP8B LCAT nascent HDL Bile acids LCAT HDL3 ABCA1=ATP-binding cassette A1 SR-BI=scavenger receptor-B1 LCAT=leucin:cholesterol acyl transferase Pineda Torra, J. et al.: Curr Opin Lipidol, 12:245-254. 2001.

Rosiglitazone Enhances Insulin Action by Modulating Tissue Lipid Supply Reduced Hepatic Glucose Output Adipocyte Reversal of TNFa-Induced Insulin Resistance GLUT4 Liver Increased Insulin Sensitivity and Capacity for Glucose Disposal/Lipid Storage Reduced Lipolysis, Glycerol, & NEFA Availability PPARg Euglycaemia Rosiglitazone and Insulin Skeletal Muscle TG PPARg Increased Glucose Disposal Preadipocyte Increased Differentiation

A PPAR-(g) receptorok és az inzulinrezisztencia tényezõinek kölcsönhatásai leptin TNF FFA

A TNF-a közvetítette inzulinrezisztencia mechanizmusai p75 IR Y Y ?? Y Y Glut 4 p55 Y IRS-1 Y Glut 4 shc Y p85 Grb2 p110 FFA SOS Attenuation? ras IRS-1 Leptin raf MEK MAPK rsk ? S S S S S IRS-1 S S S S S Glycogen synthesis Glucose transport IR p75 TNFR-2 (75 v. 80 kd receptor p55 TNFR-1 (55 v. 60 kd receptor) Y az aktivációs cascade kapcsolódási helyei Hotamisligil, GS: Exp Clin Endocrinol Diabetes 107: 119-125. 1999.

A glukóz-zsírsav kör (Randle ciklus) folyamatai 4. Éhezés, fokozott lipolysissel járó állapotok glukóztranszport (GLUT) glukóz foszfoenol - piroszõlõsav K2 defoszforiláció (piruvát kináz) foszforiláció zsírsavak aminósavak piroszõlõsav FFA glukóz-6 foszfatáz (hexokináz) 3. dehidrogenizáció glukóz-6-P (piruvát dehidrogenáz) izomerizáció (foszfohexóz izomeráz) acetil-CoA 1. Citromsav fruktóz-6-P foszforiláció K1 izo-citromsav citrátkör difoszfo- fruktóz foszfatáz (foszfofruktokináz) 2. alfa-ketoglutánsav fruktóz-1,6-diP izomerizáció (foszfodifoszfát- aldoláz) borostyánkõsav HGP glukózfelvétel inzulinreceptor aktivitás inzulinrezisz- tencia lipotoxicitás b-sejt mûködés triózfoszfát FAO , glukózoxidáció glicerinaldehid-3-P dihidroxi-aceton-P izomeráz citromsav , foszfofruktokináz , glukóz felvétel zsírsav oxidáció (FAO) glukoneogenesis

A glitazonok klinikailag igazolt hatásai a 2-es típusú cukorbetegek kezelésében Inzulinrezisztencia Inzulin Proinzulin Éhomi vércukor Posztprandiális vércukor HbA1c Dyslipidémia Szabad zsírsavak Triglicerid (pioglitazon) VLDL koleszterin HDL koleszterin Kis denzitású LDL Oxidált LDL

A glitazonok állatkísérletekben és klinikai vizsgálatokban igazolt hatásai Béta-sejt funkció Érfalvastagság Alvadási zavarok PAI-I Vérnyomás

A glitazonok hatása az érfalra és az alvadási rendszerre LDL koleszterin Kontraktilitás Kis denzitású LDL Oxidálhatóság Ca Intracelluláris Mg-koncentráció Vazodilatáció Az erek simaizom sejtjei Proliferáció Migráció Hipertrófia Adhezivitás PAI-I VCAM-I* ICAM-I* Plasma-E-Selektin* Véralvadás PAI-I * Adhéziós fehérjék

A PPAR-a és -g aktiváció antiatherogen hatásai Az egyes származékok tényleges receptor aktiváló természete ciprofibrat fenofibrat bezafibrat gemfibrozil pioglitazon rosiglitazon nem -T2D típusú PPAR-ligandok glitazárok ? ? Az elméletileg várt farmakológiai hatás fibrátok glitazonok PPAR-a PPAR-g Metabolikus hatás Vascularis hatás Metabolikus hatás Vascularis hatás - : apo A-1, -A-II, LPL : mitochondrialis b-oxidáció : apo C-III expresszió : TNF-a, leptin - antiinflammatorikus hatás ( : IL-1, IL-2, TF, PGI2, CRP, fibrinogén) : NF-kb antithrombotikus hatás macrophagokból történő cholesterin eltávolítás - : LPL, AcCoA-szintáz : TG tárolásra alkalmas érett zsírsejtek képződése : apo C-III expresszió : TNF-a, leptin : lipolysis A receptor által mediált hatás - antiinflammatorikus hatás ( : IL-1, IL-6, TNF-a, : adiponectin) : monocyták macrophaggá történő differenciálódása, a macrophag toborzás („homing”) : NF-kb aktivitás, chemokinek termelődése, adhéziós molekulák termelődése : vWF, CRP, fibrinogén * simaizomsejtekben

A TZD-k antiatherogen természete: Dyslipidaemia mérséklése (tg tárolás, lipogenetikus enzimek aktivitásának fokozása, lipolysis gátlása, reverz cholesterin transzport fokozása) immunrendszert érintő hatások (monocyta-macrophag átala- kulás csökkentése, macrophag homing gátlása, chemokinek termelődésének csök-kentése, NF-B aktivitás gátlása) PAI-1, fibrinogén tartalom csökentése

TZD-k antiatherogen természete II.: Proinflammatorikus hatások mérséklése (se CRP, vWF, EE-selectin tartalom csökkentése) Cytokinek termelődésének megváltoztatása (TNF-rendszer aktivitása , adiponectin ) hypertonia mérséklése vizelet MAU tartalom csökkentése

A ma (2001.) forgalomban lévõ glitazonok hatása a zsíranyagcserére pioglitazon rosiglitazon LDL-koleszterin HDL triglicerid

Az Avandia csökkenti a small dense LDL-t 8 hét kezelés előtt és után Kicsi, sûrû LDL dominan- ciájú betegek (Rf < 0.2632) 80 Nagy, “lazább” LDL dominan- ciájú betegek (Rf > 0.2632) 70 74% 60 n=234 55% 50 Betegek megoszlása (%) 45% 40 8 mg/nap roziglitazon 30 26% 20 10 Kezelés elôtt RSG 8 mg/nap 8 hét kezelés után Rf: relatív flotáció Freed MI et al.: Am J Cardiol 2002; 90: 947-952

A „glitazonok” potenciális diabetes-preveniáló szerepe A TRIPOD vizsgálat (Troglitazon in Prevention of Diabetes mellitus) vizsgált csoport: korábban gestatiós diabeteszes, aktuálisan rendezett szénhidrát-anyagcseréjű betegek a vizsgálat jellege: randomizált, placebo-kontrollos, prospektív, kettôs vak követési idô: 28-39 hónap elrendezés: aktív ág: n=133 napi 400 mg troglitazon kontroll ág: n=133 placebo diabetes incidencia: aktív ág: 5,4%; placebo ág: 12,1% gyógyszermentes utánkövetés: a troglitazon protektív hatása további nyolc hónapon át fennmaradt Buchanan, T. et al.: Diabetes 51: 2796-2803. 2002.

Tiazolidin-dionok (rosiglitazon) alkalmazási javallatai (2005.) Második antidiabeticumként adható metformin vagy sulfanylurea kiegészítéseként, ha a mono-terápia biztosította anyagcserekontroll nem megfelelő Első antidiabeticumként rendelhető metformin intolerancia vagy ellenjavallat esetén Hármas kombinációban adható metforminnal és sulfanylureával együtt

Rosiglitazon és metformin együttes alkalmazásának előnyei a két összetevő egyidejű alkalmazása az inzulinrezisztencia három fő szöveti területén (a zsír-, izom- és májszövet működésében) nyújt egyidejű beavatkozási lehetőséget az összetevők additív természetű hatásából eredően kisebb egyenkénti adagban is azonos vagy nagyobb hatékonyság az atherogenesist potenciálisan mérséklő/gátló hatások kedvező kombinálódása kedvezőbb beteg compliance

Rosiglitazon-metformin kombináció (Avandamet) alkalmazási javallatai Metformin monoterápia nem kielégítő glykae-miás kontrollt biztosító volta Metformin és sulfanylurea kezelés nem kielégítő glykaemiás kontrollt biztosító volta (hármas kombináció) Ez idő szerint primer kombinációként történő alkalmazása a hazai gyakorlatban még nem megengedett (valószínűleg azonban ez változni fog)

Treatment Approaches +Basal Insulin Diet +Metformin +Sulphonylurea Complex Insulin Regimen 9 8 Failure based treatment of symptoms approach HbA1C (%) 7 HbA1C<7% approach ULN 6 Diagnosis +5 yrs +10 yrs +15 yrs Campbell: Br J Cardiol, 2000; 7:625-31.

A glykaemiás kontroll értékei a keringési kockázat tükrében A vizsgált mutató Alacsony kockázat Macroangio- pathiás kockázat Macro- és microangio- pathiás kockázat Vércukorszint (mmol/l) - éhomra és preprandialisan* £ 6,0 > 6,0 ł 7,0 laboratóriumi mérés önkontrollos mérés £ 5,5 > 5,5 > 6,0 - postprandialisan*;** < 7,5 ł 7,5 > 9,0 laboratóriumi mérés önkontrollos mérés < 7,5 ł 7,5 > 9,0 - lefekvéskor mérve*** 6,1-8,3 laboratóriumi mérés önkontrollos mérés 5,5-7,8 < 6,5 HbA1c (%) *** < 320 Serum fructosamin**** (mmol/l) *: az IDF Európai Régiójának ajánlása alapján **: a feltüntetett postprandialis értékek az étkezés befejezése után 90 perccel történô mérésre vonatkoznak ***: az ADA 2002-es irányelvei nyomán ****: hazai konszenzus alapján

A 2-es típusú diabetes mellitus oralis antidiabetikus kezelésének algoritmusa 2-es típusú diabetes mellitus, ha súlyos anyagcserekisiklás nem áll fenn Életmódváltoztatás a terápia folytatása I N FPG > 7,0 mmol/l FPG < 7,0 mmol/l de PPPG > 9,0 mmol/l BMI ł 25 kg/m2 BMI < 25 kg/m2 AGI PGR SU Primer kombináció MET+AGI MET+PGR MET TZD Primer kombináció MET+PGR v. SU PGR a terápia folytatása I N N I OMT v. primer kombi-náció folytatása kombinált oralis kezelés MET+SU, MET+AGI, MET+PGR, MET+TZD, SU+TZD kettes v. hármas kombináció N a terápia folytatása I a terápia folytatása inzulinterápia I

Összefoglalásként megállapítható, hogy A tiazolidin-dionok (rosiglitazon) a 2-es típusú diabetes kezelésének hatékony, új lehetőségét képezik A javallatok és ellenjavallatok gondos mérlege-lésével adásuk biztonságosan folytatható A rosiglitazon-metformin kombináció (Avanda-met) az inzulinrezisztencia több szövetet érintő befolyásolásával még hatékonyabb anyagcsere javulást eredményezhet