Orális antidiabeticumok a napi gyakorlatban GlaxoSmithKline délelőtt 2005 október 15 Dr Hidvégi Tibor PhD

2-es típusú diabetesben a korai insulinválasz csökkent vagy teljesen hiányzik Normális 2-es típusú diabetes i.v.glukóz 120 120 20 g i.v.glukóz 100 100 U/ml) 80 80 Plazma IRI (µU/ml) 60 60 40 40 Plazma IRI (µ 20 20 -30 30 60 90 120 -30 30 60 90 120 Idő (perc) Ward WK,Beard JC,Halter JB,et al.Pathophysiology of insulin secretion in non- insulin-dependent diabetes mellitus.Diabetes Care 1984;7:491 –502.

A korai insulinválasz hiánya étkezés után túlzottan emelkedett vércukorszintet (“vércukorcsúcs”-ot) eredményez Plazma glukóz (mg/dl) 300 200 100 06.00 12.00 18.00 24.00 Óra Étkezés utáni vércukorcsúcsok Emelkedett éhomi vércukorszint Normál vércukorszint Teljes glykaemiás rizikó Riddle MC.Evening insulin strategy.Diabetes Care 1990;13:676 –686.

Postprandialis hyperglykaemia következményei Glucotoxicitás Korai glikáció (HbA1c) Késői glikáció (AGE) Oxidatív stressz Protein kináz (PKC) Prokoaguláció Postprandialis hyperglykaemia hyperlipidaemia Oxidatív stressz atherosclerosis

Oralis antidiabetikumok fő hatásai szénhidrát -glucosidase gátlók bél gyomor I Sulfanylureák és meglitinidek Glucose G I zsírszövet I G Insulin G G I Thiazolidindionok I G pancreas G I G I Thiazolidindionok G Different anti-diabetic agents target distinct sites as part of their primary mechanism of action in reducing hyperglycemia. Sulfonylureas (e.g. glyburide) and meglitinides (e.g. repaglinide) stimulate insulin release from the pancreas. Biguanides (e.g. metformin) mainly suppress hepatic glucose output. -glucosidase inhibitors (e.g. acarbose) delay digestion and absorption of carbohydrates in the gastrointestinal tract. Thiazolidinediones (e.g. rosiglitazone) decrease insulin resistance in adipose tissue, skeletal muscle and liver. In addition, these agents may have a beneficial effect on -cell function. Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40. G I G I I G G izomszövet Máj Metformin Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.

Orális antidiabeticumok felosztása 1. Antihyperglycaemiás, monotherápiában nem hypoglycaemizáló szerek: A szénhidrátok felszívódásának csökkentése útján hatók: acarbose/Glucobay Metformin csoport (Adimet, Meforál, Meglucon, Merckformin, Metfogamma, Metformin) Buformin/Adimet alkalmazása nem javasolt Tiazolidindionok - inzulin „sensitizerek” rosiglitazon/Avandia

Orális antidiabeticumok felosztása 2. Az inzulinelválasztást serkentő - secretagog szerek: 4. Étkezési vércukor szabályozók – prandiális glukóz regulátorok – (nateglinid/Strarlix és repaglinid/NovoNorm 5. Szulfanilureák (gliclazid/Diaprel, glimepirid/Amaryl, gliquidon/Glurenorm, glipizid/Minidiab, glibenclamid/Gilemal, Gilemal mikro, Glucobene, GlibenclamidPharmavit

A secretagóg terápia A múltban - az oralis kezelés bázisterápiájaként szolgált - uniformizáltan történt - első-, majd második generációs sulfanyl - ureák jelentették a terápiás választékot A jelenben - többnyire kombinációban,esetleg primer kom- binált kezelési formaként történik - mind hangsúlyosabb a törekvés a kezelés indi- vidualizálására - két készítménycsoport áll rendelkezésre

Az első kezelés megválasztása Dominálóan inzulinrezisztencia (obesitas) esetén: Metformin vagy tiazolidindion vagy alfa glukozidáz inhibítor Primér kombinációként szóba jöhet metformin rosiglitazon (Avandamet) vagy az inzulinszekréció erősítésére prandiális secretagog Dominálóan secretiós zavar esetén (norm súlyú): Étkezési vércukorszint szabályzó, vagy első fázisú secretiót erősítő szer

Metformin adása ellenjavallt: Veseelégtelenségben (se creat férfiaknál >130, nők esetében >110 mikromol/l, GFR:<60ml/min, májkárosodás, hypoxia, intercurrens betegségek, perioperatív időszak, kontrasztanyagos vizsgálatok, MI acut szaka, szoptatás. A tejsavacidosis kockázata igen alacsony.Mh: gastrointestinális panaszok, hasmenés, önmagában hypoglycaemiát nem okoz. Óvatos bevezetés!

TZD PPARγ agonista hatás útján a zsír és izomszövet glukózfelvételét javítja. Ellenjavallt: súlyos vese és hepatoparenchymás károsodás esetén, NYHA I-IV stádiumú keringési elégtelenség fennállásakor. Monoth. Esetén is igen hatásáos, ill. Metformin intolerancia esetén first line th.

Acarbose Elsősorban a postprandiális vércukorszintet csökkenti. Mh: gastrointestinális panaszok, óvatos bevezetés! 3X50 mg gyakran hatásos, „megtanít diétázni” 3-4% szívódik fel, a májban metabolizálódik, a vesén ürül. IGT esetén diabetes prevenciós hatása igazolt, cardiovasc. prev. hatás még megerősítést igényel .

Myocardialis infarctus Egyéb cardio- vascul. esemény Acarbose csökkenti a cardiovascularis betegségek rizikóját Chiasson J,L et al: STOP NIDDM Trial, JAMA, 290:486-494,2003 Új hypertonia Myocardialis infarctus Egyéb cardio- vascul. esemény p=0.0059 p=0.0226 p=0.0326 34% 91% 49% Slide 40: Acarbose reduces the risk of cardiovascular disease   A reduction in the risk of cardiovascular disease is a major unment clinical need in those with glucose intolerance. Even the early stages of the diabetes continuum are associated with a significant increase in the risk of cardiovascular morbidity and mortality, with impaired glucose tolerance (IGT) being more highly associated with cardiovascular risk than impaired fasting glucose (IFG).1 Postprandial hyperglycaemia has a proven association with increased cardiovascular risk, and emerging research is defining the molecular mechanisms through which postprandial hyperglycaemia damages the vasculature. Results from the Study to Prevent Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) have provided proof that prevention of postprandial hyperglycaemia with acarbose leads to significant cardiovascular benefits. The secondary end points measured in the STOP-NIDDM included any cardiovascular event and the incidence of new cases of hypertension and myocardial infarction. The results showed that acarbose had major cardiovascular benefits in this population at high risk of cardiovascular complications. In total, 13 myocardial infarctions occurred during the trial, with only one event occurring in the acarbose arm. Furthermore, this single event was in a participant who withdrew from the trial without taking acarbose for any appreciable length of time, but who was still included in the intention-to-treat analysis. 1. DECODE Study Group and the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617–21.

Prandiális glukóz regulátorok Hatásuk gyors, igazi prandiális regulátorok A bázis inzulin elválasztásra kevésbé hatnak Alacsony a hypoglycaemia kockázat Szekretagog hatásuk gyengébb a SU-nál

SU Az étkezési inzulielválasztás mk. fázisát serkentik, de hatnak a basális secretióra is Hypoglycaemia (idős kor), mikronizáltak preferálandók. A SU receptor kötődésük alapján panreas szelektív – gliclazid, és nem szelektív (a többi a cardiovasc rendszer Ca csatornáihoz is kötődik. A glimepirid kivételével gátolják az ischaemiás praecondicionálás mechanizmusát.)

SU-k jellegzetességei Rövid hatástartam: glipizid, gliquidon Hosszú hatású :glimepirid, glibenclamid és gliclazid (MR) Micronizált glibenclamid – gyorsabb hatáskezdet, rövidebb hatástartam Gliquidon 95%-ban a májon eliminálódik, így beszűkült veseműködés esetén is adható NB: >200 mikromol/l Se creat, GFR<60 = inzulin kezelés! 65 év felett a hosszú hatású szerek óvatosan adandók gliclazid alacsony hypo ráta miatt kedvező

SU kezelés fennálló vaszkuláris szövôdmény esetén Makrovaszkuláris szövôdmény Micro-vaszkuláris szövôdmények ISZB Arrhythmia hajlam (ventrikuláris) Perifériás érbetegség Gliclazid Glimepirid Gliclazid Gliclazid Glibenclamid Glimepirid Gliclazid

Célratörő kezelés a 2-es típusú diabetes kezelésében Diéta +bázis insulin +Metformin HbA1C (%) +SU komplex insulin rezsimek TZD,glinid,α-gluk. Tünetek elkerülése 9 8 HbA1C < 7% megközelítése 7 HbA1C<7% approach: earlier and more frequent intensification of therapy Higher standards in diabetes control can only be achieved by changing the way in which we manage diabetes. In particular, we need to move away from “failure-based” strategies for diabetes care that intensify therapy only when glycaemic control has already been lost (upper line) Instead, following the “HbA1C<7%” approach involves earlier intensification of therapy using oral antidiabetic combination therapy (lower line). The ”HbA1C<7% approach” is designed to retain control during long-term treatment, with further intensification of therapy as the severity of the dual endocrinological defects underlying type 2 diabetes increases The better maintained glycaemic control achieved by such an approach provides greater protection against the development of diabetic complications Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol 2000;7:625-31. ULN 6 Diagnózis +5 év +10 év + 15 év Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31

Glykaemiás célértékek 2-es típusú diabetesben European Diabetes Policy Group Diabetic Medicine 16:716–730,1999 Módszertani levél Diab Hung (1): 49-67, 2002 Terápiás Konszenzus Konferencia Diab Hung 2003; (4): 291-295 HbA1c   (DCCT-re standardizálva) Vércukor éhomi (vénás plazmában) postprandialis (kapilláris önellenőrzéssel) ≤ 6,5 % ≤ 6,0 mmol/l < 7,5 mmol/l ≤ 7,5 % ≤ 7,0 mmol/l NA ≤ 6,5 % ≤ 6,0 mmol/l ≤ 7,5 mmol/l

Orális antidiabetikumok α-glucos. gátlók Biguanidok Sulfanyl- ureák Glinidek Thiazolidin dionok Hatásmód CH felszívódás gátlása Máj glukoneog. csökkentése Insulin elválasztás fokozása Insulin elválasztás fokozása Insulin érzékenység fokozása Hatás** - HbA1c 0,5-0,7% 1,8% 1,5-2% 0,7-1,9% - Éhomi mmol/l 2,77-3,3 3,27 3,3-3,9 2,33-3,11 Mellékhatás Gastrointest. Laktát acidosis Hypoglykaemia Hepatotoxicitás, anaemia,oedema Tolerabilitás ü üü üüü Testsúly -/0 ++ +/0 Költség +++ +++++ **( vércukor csökkentő hatás monoterápiában )

2-es típusú diabetes kezelési algoritmusa 2TDM, ha súlyos anyagcserezavar nem áll fenn Életmód változtatás FPG>7,0 FPG<7,0 de PPG >9,0 BMI 25 BMI <25 MET TZD Primer komb. PGR AGI Primer komb. MET+PGR v.SU PGR MET+AGI MET+TZD SU MET+TZD MET: metformin TZD: tiazolidindion, SU:sulfanylurea, AGI: alfa-glucosidase gátló PGR: prandiális glukózregulátor, FPG: éhomi vércukor PPG: postprandialis vércukor

2-es típusú diabetes kezelési algoritmusa MET TZD Primer komb. PGR AGI Primer komb. MET+PGR v.SU PGR MET+AGI MET+TZD SU MET+TZD MET+TZD, SU+TZD, MET+SU MET+TZD, SU+TZD, MET+SU MET+AGI, MET+PGR MET+AGI, MET+PGR kettes v. hármas kombináció kettes v. hármas kombináció Insulinkezelés MET: metformin TZD: tiazolidindion, SU:sulfanylurea, AGI: alfa-glucosidase gátló PGR: prandiális glukózregulátor, FPG: éhomi vércukor PPG: postprandialis vércukor

Az oralis kezelés gyakorlata Monoth. esetén a szer maximális dózisig emelhető, de célszerűbb kombinált kezelésre váltani IR és β a sejt funkció zavara különböző mértékben, de együtt megtalálható Kettős kombináció sikertelensége esetén megkísérelhető a harmadik is, de! Az inzulin kezelésre: „ne túl korán és ne túl későn”gondoljunk

Elenjavallt Prandialis glukózregulátor és sulfanylurea egyidejű adása Két különböző sulfanylurea egyidejű alkalmazása

Ajánlott kombinációk: Metformin + tiazolidindion (rosiglitazon) Metformin + acarbose Metformin + prandiális vércukor szabályzó Metformin + szulfanilurea Tiazolidindion + szulfanilurea

UKPDS tanulsága: a jobb glykaemiás kontroll csökkenti a komplikációkat Kockázat csökkenés Minden 1% HBA1C csökkenés 1% Diabeteses halálozás -21% Myocardialis infarctus -14% Microvasculáris szövődmények Lessons from UKPDS: better control means fewer complications The UKPDS has proven beyond doubt that intensive glycaemic control is strongly associated with significant clinical benefits for patients with type 2 diabetes. In an epidemiological analysis of the UKPDS cohort every 1% decrease in HbA1C was associated with clinically important reductions in the incidence of diabetes-related death ( 21%) myocardial infarction ( 14%) microvascular complications ( 37%) peripheral vascular disease ( 43%) There is no lower limit beyond which reductions in HbA1C cease to be of benefit. Taking diabetes-related death as an example, this means that:  HbA1C of 2% delivers a 42% reduction in risk  HbA1C of 3% delivers a 63% reduction in risk, and so on. Therefore, the greater the reduction in HbA1C, the greater the protection against complications. Stratton MI Adler AI, Neil AW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12. -37% Perifériás érrendszeri betegségek -43% Stratton IM et al.: UKPDS 35. BMJ 321, 405-412; 2000

Cardiovascularis prevenció – nagy tanulmányok Lipidszint csökkentés 4S HPS CARE VAHIT DAIS LDL TG/LDL - 42% - 35% - 27% - 24% - 23% S NS Vérnyomás-csökkentés HOT HOPE LIFE BIP RR diast. Hypertonia - 51% - 25% Hyperglykaemia csökkentése DCCT UKPDS MF SU MF/SU STOP NIDDM - 41% - 39% - 16% + 96% - 49%

UKPDS - Glucose Control Study Years from randomisation Overweight patients HbA1C 9 Conventional Insulin Chlorpropamide Glibenclamide Metformin 8 HbA1C (%) 7 6 2 4 6 8 10 Years from randomisation Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona, September 10-11, 1998

Köszönöm a figyelmet