Sequential genetic changes leading to the evolution of colorectal cancer chr, chromosome; LOH, loss of heterozygosity DCC, ‘deleted in colorectal cancer’; FAP, familial polyposis coli B.Vogelstein: chr5q DNA hypomethylation chr12p chr18q chr17p metastasis FAP loss K-ras DCC loss p53 other alterations FAP loss K-ras DCC loss p53 other alterations
the formation of the tumor cell requires long time avg. cell cycle time ~ hrs
egér epidermális model: kémiai karcinogenezis - soklépcsős modell DMBA (7,12-dimethyl-benzanthracene): Ha-ras-aktiváló mutáció TPA (12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate): cyclin D1 expresszió, papilloma p53 vesztés: genom destabilizálása TGF-beta expresszió: szabályozás kiesik, metasztatikus cc. fejlődés E-cadherin: expresszió csökken, könnyebben mozdulnak el a sejtek
Accumulation of oncogenic events results in cancer multistep process ‘lucky’ situation: loss of altered cell (purple) cumulation of mis-regulated functions (brown) cumulation of mis-regulated functions (brown) etc.
CRC beteg, Dukes-B, nagy tumor, két részlet analízise CRC beteg, Dukes-B, nagy tumor, két részlet analízise beteg ras k-rasmutp53ex5mut p53ex6p53ex7mutp53ex8 mut 53 F 59 (ctr tum.) 8 gta(V)~gtg(V) 9 gtt(V)~gta(V) 10 gga(G)~gtc(V) 15ggc(G)~ggg(G) 147gtt(V)~gaa(E) wt253acc(T)~aac(N)282 cgg(R)~ctc(L) 283 cgc(R)~cgg(R) 288 aat(N)~aac(N) 289 ctc(L)~cta(L) 291 aag(K)~aac(N) 293ggg(G)~gcc(G) 296 cac(H)~cagQ) 53 F 59 (dist tum.) 12 ggt(G)~gat(D)wt 249agg(R)~ggg(G)281 gac(D)~g-c del König AE é nőbeteg colon cc. centrális és distálsis területéről vett szövetminták mutációs analízise
Különböző betegekben észlelt mutációs előfordulások colorectális daganatokban a stageing szerint „klasszikus” Vogelstein az EGF-receptor amplifikációja és kimutathatósága immunhisztokémiával genetikai változások emlőrákban és
a p53 protein szerkezete
mutációs „hot spot” régiók a p53 proteinben
Functions of p53 in the various steps of tumor formation and progression
theoretical control of carcogenic events
a daganatsejt és belső-külső környezetének viszonya genetikai változások környezeti hatások a sejt válaszai hatások a környezetre