Perifériás érbetegségek és gyógyszereik Tekes Kornélia egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézet

Perifériás érbetegségek a végtagok artériáinak, vénáinak és nyirokútjainak betegségei Artériabetegségek (elzáródásos vagy funkcionális) Vénás Arteriovenosus Nyirokér-betegségek Elzáródásos perifériás artéria-betegségek Perifériás artériás occlusio Thrombangiitis obliterans (Bürger kór) Funkcionális artériás betegségek Vazospasztikus: Raynaud kór, Acrocyanosis Vazodilatációs: Erythromelalgia

Perifériás érbetegségek II. Vénás perifériás érbetegségek: Vénás thrombosis Varicosus vénák Idiopathias teleangiectasiák (póknaevusok) Arteriovenosus sipoly (kóros összeköttetés az artéria és a véna között, lehet: idiopathiás vagy szerzett: trauma; kezelés: érsebészeti) Lymphoedema Lipoedema (fájdalmas zsír szindroma; csípőn, combon, lábszáron jelentős zsírszövet-felhalmozódás, szövetek érzékenysége, nem gyógyszeres kezelés)

Elzáródással járó artéria-betegségek Ok: atherosclerosis, thrombus,embolia Következmény: akut vagy krónikus ischemia Akut: az elzáródás alatti terület hideg, cianotikus,sápadt, pulzus nincs Krónikus: claudicatio intermittens (sétára sajog, zsibbad, görcsöl, járástávolság progresszíven csökken) Diagnózis: Doppler ultrahangvizsgálat, MR angiographia, arteriographia Megelőzés és kezelés: dohányzás azonnali elhagyása + napi 30-60 perc gyaloglás + célzott lábápolás (meleg víz+ bőrpuhítók+meleg zokni+jó cipő) +gyógyszeres kezelés (pentoxyphyllin, aspirin) B-blokkolók ronthatják a claudicatio intermittens-t

Elzáródással járó artéria-betegségek terápiája Percutan endovascularis terápia PTA percutan transluminalis angioplastica („ballonos tágítás”) Stent (fémhálóból készült csövecskék) + otthoni gyógyszeres: thrombocita-aggregáció gátlók Reconstructiós sebészeti beavatkozások Thromboendarterectomia (saját vagy műanyag ér) 10 naposnál frissebb elzáródások esetén: thrombolytikumok Terápiás cél: fekélyek kialakulásának gátlása, fekélyek begyógyítása, amputáció elkerülése

VÉRALVADÁSI KASZKÁD AZ ALVADÁSI FAKTOROK A MÁJBAN SZINTETIZÁLÓDNAK !!!

Kóros véralvadékonyság Thrombus - embolus Kóros véralvadékonyság (elzárva a véráramlást szöveti hypoxiát és szöveti tápanyagellátási hiányosságot okoz) Vénás thrombózis/thrombus: véráramlás kóros lelassulása(stasis) véralvadási faktorok , ill. a véralvadási kaszkád működésének hiányossága Magas fibrin-tartalom, alacsony thrombocita-tartalom Leszakadó „farok-rész” könnyen tovasodródik Érfalhoz tapad Leggyakoribb a közepes méretű artériákban Athersclerosis miatti endothel-sérülés,turbulens véráramlás Magas thrombocita-tartalom

Thrombocita aggregáció

Aktiválódott thrombociták

Thrombocita aggregáció I.. cAMP stabilizálja az inaktív GPIIb/IIIa receptorokat és gátolja az aggregációt elősegítő anyagok valamint a Ca2+ felszabadulását a granulumokból

Thrombocita aggregáció II.

Thrombocita aggregáció III..

Thrombocita-aggregáció-gátlók I. ASPIRIN

Thrombocita-aggregáció-gátlók II. TICLOPIDIN CLOPIDOGREL

Thrombocita-aggregáció-gátlók III. NEM PEPTID, de ugyanazon helyen gátol, mint az eptifibatid

Thrombolytikus terápia

Funkcionális artériás betegségek Vazospasztikus Raynaud kór (arteriolák összehúzódása, leggyakrabban az ujjpercekben, néha orron, nyelven, intermittáló elsápadással, cyanosissal, hideg-expositio-ra, ill. érzelmi felindulásra, ismeretlen etiológiával) Raynaud jelenség ( RA, ergot-mérgezés,methysergid, myxodema) Gyógyszeres kezelés: prazozin (este 1-2 mg), nifedipin (3 x 10-20 mg),pentoxyphyllin (1-3 x 10 mg) regionalis sympathectomia Acrocyanosis (a bőr kisereinek fájdalmatlan és szimmetrikus cyanosisa kézen, ritkán, lábon) Gyógyszeres kezelés nem szükséges

Funkcionális artériás betegségek Vazodilatációs: Erythromelalgia rohamokban jelentkező értágulattal égő fájdalomérzéssel, emelkedett bőrhőmérséklettel és a lábak, ritkábban a kezek kipirulásával járó kórkép Elsődleges: igen ritka Másodlagos: myeloproliferatív kórképek előtt több évvel(!), hypertónia, RA,diabetes, köszvény, sclerosis multiplex Terápia: végtag felemelése, hideg borogatás Gyógyszeres terápia: aspirin (650 mg 1-4 x), ephedrin (p.o. 25 mg 1 x ), propranolol (3-4-x 10-40-mg)

VÉNÁS THROMBOSIS Felületes (thrombophlebitis superficialis) Mélyvénás Oka Véralvadási zavar véna endotheliumának sérülése:tartósan bentlévő katéter, septicus phlebitis,műtétek után) fokozott véralvadékonyság: orális fogamzásgátló, pangás,

Thrombocita aggregáció IV.

antikoagulánsok THROMBIN-GÁTLÓK K-VITAMIN ANTAGONISTÁK heparin LMWH-k (dalteparin, bemiparin, enoxaparin, reviparin) KÖZVETLEN THROMBIN-GÁTLÓK Lepirudin (REFLUDAN) Bivalirudin (ANGIOX) Desirudin Argatroban Fondaparinux (ARIXTRA) Dabigatran (PRADAXA) K-VITAMIN ANTAGONISTÁK acenokumarol Warfarin

Heparin és LMWH-k vérzés MELLÉKHATÁSOK: hiperszenzitivitás thrombocitopénia (HIT)

Heparin (frakcionálatlan) Hízósejtekben, hisztaminnal komplexben Katalizátorként hat: 1000 x re növeli az antithrombin III és az aktivált alvadási faktorok kapcsolódását

ENDOGÉN VÉRALVADÁSGÁTLÓKAT AKTIVÁLJÁK A FIBRIN-HÁLÓ KIALAKULÁSA A VÉRALVADÁS ENDOGÉN GÁTLÓI Protein C Protein S ANTITHROMBIN III szöveti utat gátló faktor (TFPI) AZ ANTIKOAGULÁNSOK AZ ENDOGÉN VÉRALVADÁSGÁTLÓKAT AKTIVÁLJÁK

LMWH-k Dalteparin (FRAGMIN) Bemiparin (ZIBOR) Enoxaparin (CLEXAN) sertésbél nyálkahártyájából állítják elő; 4000-6000 dalton t ½ , ha i.v.: 2 óra, ha s.c. : 3-5 óra gyógyszer-interakció: vérzés-veszély nő, ha : ASA, tiklopidin,klopidogrél, NSAID-ok, K-vitamin-antagonisták, szisztémás glükokortikoidok és dextrán Túladagolás esetén :protamin -szulfát! Bemiparin (ZIBOR) 3500 dalton; Enoxaparin (CLEXAN) 4500 dalton Reviparin (CLIVARIN) 3150-5150 dalton; az anti- Xa aktivitás/anti- IIa aktivitás aránya 3,6-6,3 (míg a nem frakcionált heparinnál ez az arány 1) kontraindikált:oralis anticoagulánsokkal, ASA, NSAID-ok, cefalosporin-, penicillin-antibiotikumokkal egyidejűleg, szérum K-szintet növelő szerekkel ,propranolol (szérum-fehérje leszorítás)– hatásfokozódás hatásgyendülés: Nitroglicerin i.v.

KÖZVETLEN THROMBIN-GÁTLÓK I. Lepirudin (REFLUDAN) i.v. inj. vagy inf. élesztősejtekből származó rekombináns hirudin, 65AA hatása at antithrombin III-tól független Bivalirudin (ANGIOX) i.v. inj vagy inf. intrinsic thrombin-szintézist nem gátolja akut koszorúér-betegség ,ill. coronaria-intervenciós eljárások esetén Fondaparinux (ARIXTRA) s.c. ; tisztán szintetikus pentaszaharid; HIT-ben is! csak a Xa faktort gátolja biol. hasznosulás: 100%; metabolizmus nincs, interakció nincs! t1/2 17-22 óra elsősorban prevencióban!

KÖZVETLEN THROMBIN-GÁTLÓK II. Dabigatran etexilát (PRADAXA) aktív metabolit: dabigatran; p.os; Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése ; nincs antidotuma; gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a thrombin által kiváltott thrombocyta-aggregációt nem ajánlott a Pradaxával egyidejűleg alkalmazni: nem frakcionált heparinok és heparin származékok, LMWH-k, fondaparinux, desirudin, thrombolyticus szerek, GPIIb/IIIa receptor antagonisták, klopidogrel, tiklopidin, 12 óránál hosszabb eliminációs felezési idejű NSAID-ok dextrán, szulfinpirazon és K-vitamin antagonisták amiodaron (dabigatrán AUC-je 60%-kal, a Cmax értéke pedig 50%-kal nő)

K-vitamin antagonista antikoagulánsok mellékhatásai Hajhullás Osteoporosis Vérzés Gyógyszerinterakciók Gyomor-bélpanaszok

VARICOSUS VÉNÁK Kóreredet Megnyúlt, tágult, tekervényes felszíni vénák, amelyek billentyűi elégtelenné váltak, így a vér visszafelé áramlása is lehetséges Kóreredet Billentyűelégtelenség? Fokozott nyomás a perforans vénákban? Congenitális vénafal elégtelenség? Veleszületett arteriovenosus sipoly? Hasüregi térszűkítő folyamatok Megelőző mélyvénás thrombosis

Nyelőcső varix (portalis hypertensio) Varicokele (herezacskó vénáinak tágulata) sebészi, oligospermia eredetű infertilitás Aranyér (nodus hemorrhoidalis)

Varicosus vénák okozta panaszok (nem feltétlenül arányos a varicositas kiterjedésével) Fájdalmas (nehéz láb) Fáradékony Meleg (a láb megemelésére vagy rugalmas harisnya, pólya viselésekor enyhül) Menstruáció idején fokozódnak a tünetek (?) Diagnózis Terápia: rugalmas harisnya (nem fásli !) sclerotherapia (natrium tetradecil szulfát 1% oldata „üres véna”-technika, intima „összeragasztása”) sebészi

A varicositas szövődményei Subcutan induratio Pigmentáció Oedema Fekélyesedés Fájdalom Tüdőembolia (?)

IDÜLT VÉNÁS ELÉGTELENSÉG Tünetek: oedema, fájdalom, stasis pigmentáció, pangás, Ulceratio (postthrombotikus syndroma)

Vénás thrombózisok kezelése Thrombophlebitis: meleg borogatás, NSAID Mélyvénás thrombosis cél: tüdőembolia és idült vénás elégtelenség megelőzése módszer: heparin (LMWH) orális alvadásgátló (Syncumar, esetleg Warfarin) thrombolytikumok (szöveti plazminogén aktivátor tPA vagy Streptokináz, vagy urokináz 24 – 48 órán belül !