Az önálló fejfájások klinikuma, kezelése Ertsey Csaba Semmelweis Egyetem ÁOK Neurológiai Klinika Budapest

A fejfájások nemzetközi felosztása Önálló fejfájások migrén trigemino-autonom ff.-k tenziós ff. egyéb primaer ff.-k Symptomás fejfájások (okok szerint)‏ posttraumás vascularis (fej-nyak regio)‏ nem-vascularis ic. kórkép abusus v. megvonás infectio homeostasis zavara koponya és nyak képletei psychiatriai kórkép Neuralgiák és arcfájdalmak neuralgiák és centr. eredetű arcfájdalmak egyéb fej-, vagy arcfájdalom International Headache Society, 2004

Önálló fejfájások Általában rohamokban jelentkeznek A rohamok: gyakoriak sztereotip lefolyásúak önlimitálóak Neurológiai vizsgálattal kórjel nincs (roham előtt / alatt lehet aura / kísérőtünet)‏ Képalkotó és más műszeres vizsgálatok nem mutatnak kórosat Ok: idegrendszeri működészavar („szoftverhiba”)‏

Önálló fejfájások: trigeminovascularis rendszer

A migrén … lehet a hírnév rizikófaktora? Julius Caesar Szt. Pál Hildegard von Bingen Kálvin János Blaise Pascal Immanuel Kant Karl Marx Charles Darwin Sigmund Freud H. C. Diener Frederic Chopin Pjotr I. Csajkovszkij E. A. Poe Lev Tolsztoj Lewis Carroll

Migrén: egy definció „ … az idegrendszer paroxysmalis bántalma, melynek legjellemzőbb eleme a fejfájás. A fájdalom jelentkezhet önmagában is, de rendszerint hányinger vagy hányás kíséri és gyakorta érzészavar, elsősorban a látás zavara vezeti be. A fájdalom gyakran féloldali, és emiatt a latin „hemicrania” kifejezéssel illették.” (Sir John Gowers, 1893)‏

migrén aura nélkül / A) n  5 B) 4 - 72 h C) 1. 2. 3. ++ / +++ 4.  3. ++ / +++ 4.  D) 1. +  2. E) normal migrén aura nélkül 2/4 / 1/2

A migrén altípusai Jelenlegi név Régebbi elnevezések migrén aura nélkül = „közönséges” migrén hemicrania simplex migrén aurával = „klasszikus” migrén migraine accompagnée komplikált migrén ophthalmikus M hemiparesthesiás M hemiplegiás M aphasiás M migrén aura = migrén equivalens fejfájás nélkül

A migrén szakaszai Blau, Lancet, 1992

Prodroma-tünetek Mentalis: depressio hyperaktivitás euphoria beszédesség irritabilitás álmosság nyugtalanság Neurológiai: photophobia phonophobia aphasia hyperosmia ásítás koncentráció- zavar Általános: merev nyak fázékonyság farkasétvágy anorexia szomjúság diarrhoea / obstipatio

A migrén aura • neurológiai góctünetek a roham előtt /alatt • pozitív ill. negatív tünetek • ált. fokozatosan alakulnak ki • 5 - 60 percig tartanak • visualis - sensoros - motoros • az aurát nem mindig követi fejfájás

A migrén aura 2. • auratünetek gyakorisága: • az aura jelentősége: visualis sensoros • az aura jelentősége: • pathomechanizmus motoros • rohamkezelés Peatfield, 1986

migrén aurával A) n  2 B) 1. / + 2. 5 min / ... C) normal 3. 60 min 3/4

Visualis aurajelenségek

A migrénes fejfájás Kezdet: bármely napszakban, de reggel gyakoribb Kezdetben a fájdalom enyhe, nehezen lokalizálható Rohamok időtartama: Jellege: lüktető v. görcsös Localisatio: hemicrania 2/3 Gyakoriság: 1 / év -> CDH Kísérőtünetek: nausea / vomitus / anorexia photo- / phono- / osmophobia diarrhea

A migrén roham megszűnése Fokozatosan megszűnő fejfájás ( Enyhíthetik: alvás vomitus )‏ Pericranialis izmok nyomásérzékenyek Rossz étvágy Fáradtság Nyomott hangulat / depressio Diuresis

Provokáló tényezők Stress (emocionalis, fizikai)‏ Relaxáció Hormonalis (menstruatio, OAC, terhesség)‏ Időváltozás Nagy tszf. magasság Környezeti ingerek (villódzó fények, zaj, illatok)‏ Alvás (túl kevés v. túl sok)‏ Torna, megerőltető munka Kihagyott étkezés Ételek / italok (10%)‏

Migrén rohamot provokálhatnak: Csokoládé Sajtfélék (különösen az érett, sárga sajtok)‏ Citrusfélék Banán Zsíros ételek Kínai ételek (Na-glutamát)‏ Nitráttal tartósított ételek Aspartam (mesterséges édesítő)‏ Alkoholos italok (vörös bor: phenolok)‏ Nagyon forró vagy hideg ételek / italok „Ami az életben jó van, az vagy illegális, vagy erkölcstelen, vagy hizlal …”

Menstruatio és migrén Menstruatiós migrén Menstruatióhoz kapcsolódó M A - 2. naptól a menses utolsó napjáig A rohamok 90%-a ebben az időszakban Általában M0 Menstruatióhoz kapcsolódó M Bármikor jelentkezhet roham Több roham a menstruatio időszakában

A migrén differenciál-diagnózisa A migrén klinikai diagnózis! TIA: gyorsabb zajlás, több ‘negatív’ tünet Thromboemboliás stroke Haematoma, SAV (‘figyelmeztető’ szivárgó vérzés)‏ Nem-rupturált AVM Arteritis temporalis Arteria-dissectio Hypertensio Liquornyomás-változások Intracranialis fertőzések Tumorok Abusus / megvonás A koponya képleteinek bántalmai

Trigeminovascularis farmakológia MIGRAINE V1 som. SPG GSP SSN : 5-HT1D : 5-HT1B Mastocyte : 5-HT2B SP, NKA CGRP NO Hi NO pial / dural vessel : GABA A : endothelin B V1 visc. : NK1 Ach VIP Plasma extravasation Trigeminal nucleus caudalis Receptors C2 BRAIN STEM & CERVICAL CORD

A migrén nem-gyógyszeres kezelése Életmódrendezés alvás étkezés sport napi, heti, éves rend Relaxatio Biofeedback Provokáló tényezők kerülése

A migrén roham ideális gyógyszere gyorsan hat per os is hat, de egyéb utakon is adható a válasz konzisztens nincs roham-visszatérés minimális mellékhatások alacsony ár (Goadsby, 1998)‏

spinalis/agytörzsi szinten Analgeticumok A PG synthesis gátlása aspirin, LAS indomethaci n diclofenac ibuprofen naproxen ketoprofen pirprofen mefenamin- sav tolfenamin-sav peripheriásan spinalis/agytörzsi szinten localis hypoalgesia nociceptiv neuronok szerotonerg gátlása FÁJDALOM migrénre nem specifikus

Analgeticumok alkalmazása migrénben NSAIDs vs placebo: a legtöbb vizsgálatban szignifikánsan jobb NSAIDs vs referencia-gyógyszer (ergotamine + coffein): összevethetők (naproxen, ketoprofen)‏ Melyik NSAID-ot? nincs meggyőző adat A hatékonyság növelhető: jobban felszívódó v. parenteralis formák kombinációk (LAS+metoclopramid)‏ Javasolt alkalmazás: menstruatios migrén ha a specifikus gyógyszerek ellenjavalltak enyhe v. kp. erős rohamok rekurrencia megelőzése

Ergotamin: pharmacologiai háttér Receptor-profil: serotonin noradrenalin dopamin alpha adrenerg Hatások: vasoconstrictio (cranialis/ periferiás erek)‏ centralis hatás? PPE-t gátolja a dura materben (Markowitz et al. 1988)‏ ergotamin-abususban a visualis ERP-k amplitudója megnő, elhagyása után normalizálódik (Evers et al. 1999)‏ mellékhatások: nausea, vomitus Felszívódás: < 2% per os ~ 5 % per rectum ~ 18 % inhalatio ~ 47 % intramuscularis

Ergot-alkaloidák szerepe a migrén kezelésében Ergotamin (Dihydroergotamin)‏ per os (inhalatio)‏ per rectum (im)‏ Javasolható: nem gyakori, másra nem reag. M (status migrainosus-ban iv.)‏ kerülendő: MA, ha aura > 30 min HAVI MAX. 5 ALKALOMMAL, ALKALMANKÉNT MAX 1 MG!!! TRIPTANOKKAL EGYÜTT NEM ALKALMAZHATÓK!!!

Triptánok: elméleti alapok • migrén roham: vizeletben 5-HIAA  , thrombocyta 5-HT  (Sicuteri et al. 1961, Curran et al. 1965)‏ • reserpin migrénhez hasonló tüneteket okoz • iv. 5-HT a migrénrohamot szünteti (Kimball et al. 1960)‏ DE: 5-HT jelentős mellékhatásokat okoz klinikumban nem használható an agent with beneficial effects of 5-HT, but devoid of its unwanted side effects

Triptánok - receptor profil: 5-HT1B/1D/1F > 5-HT1A - vasoconstrictio az agyi erekben - a n. trigeminus depolarizációjának gátlása - a vazoktív neuropeptidek felszabadulásának gátlása - centralis hatások a nucleus caudalis n. trigemini-ben Gyorsan ható Lassan ható Hatékonyabb Kevésbé hatékony rekurrencia gyakoribb rekurrencia ritkább sumatriptan, eletriptan naratriptan zolmitriptan frovatriptan rizatriptan almotriptan

Melyik triptant használjuk? • Mire van leginkább szükség: ­ könnyű alkalmazhatóság ­ gyorsan kialakuló hatás ­ nagy hatékonyság ­ ritka rekurrencia ­ kevés mellékhatás • Az egyes triptánok inkább hasonlítanak, mint különböznek • Az a beteg, aki az egyik triptánra nem reagált, jól reagláhat a másikra. • Ha rátaláltunk a hatékonyra, ne változtassunk rajta.

A migrén profilacticus kezelése Episodicus • a migrént kiváltó esemény előtti preventív célú kezelés Subacut • meghatározott ideig tartó trigger esetén (pl. menstruatio, magaslati helyen tartózkodás)‏ Chronicus • triggerektől függetlenül csökkenteni a rohamgyakoriságot (Silberstein, Lipton és Goadsby, 1998)‏

Migrén-profilacticumok Serotonin agonista methysergid Ca-csatorna blokkoló flunarizin Beta blokkoló propranolol metoprolol bisprolol atenolol nadolol timolol Antidepressans amitryptilin clomipramin Antiepilepticum valproát topiramát lamotrigin (?)

Új szerek a migrén profilaxisában Topiramát: 2x50 mg/nap Hatékony (terápiás nyereség 31%) Biztonságos Testsúly-csökkenést okoz Mellékhatások: paresthesiák 8% fáradékonyság 5% koncentrációzavar 2%

„Therápiás nyereség” placebóhoz képest mh. gyakori mh. ritka

Trigemino-autonom cephalalgiák Cluster fejfájás (episodicus és chronicus)‏ Paroxysmalis hemicraniák (episodicus és chronicus)‏ SUNCT Hemicrania continua Cluster-tic syndroma*

Cluster fejfájás: kritériumok A) n  5 B) +++ 30-180 perc D) F = 1/2 ->50 E) normal C)‏ 1/4

Cluster fejfájás: kezelés Rohamkezelés: oxigén (7 l/min, 10 perc)‏ sumatriptan sc. inj. ergotamin indomethacin supp. Megelőző kezelés: verapamil (360 mg/die)‏ valproat (600-1500 mg)‏ pizotifen steroid n.occipitalis infiltratio methysergid lithium (chr. forma)‏

Trigemino-autonom cephalalgiák: közös vonások 1. Fájdalom: féloldali, általában periorbitalis ill. frontalis, erős. 2. Kísérőtünetek: conjunctiva-belövelltség, könnyezés, orrdugulás, orrfolyás, ptosis szemhéjoedema A fájdalom oldalán

Trigemino-autonom cephalalgiák: eltérő vonások FF tartam frekvencia provokál therapia (min.) (naponta) (hatékony)‏ Cluster FF 15-180 0.5-8 alkohol, sumatriptan, histamin O2, ergot (?)‏ EPH 1-30 3-30 alkohol indomethacin CPH 2-45 1-40 alkohol indomethacin SUNCT 0.25-2 3-100 alkohol nem megoldott érintés... HC  1 hó n.é. - indomethacin

Trigemino-autonom cephalalgiák: pathomechanizmus Neuropeptidek: CGRP és VIP emelkedés az ipsilateralis vena jugularis externában CH és CPH roham alatt ->trigeminovascularis és parasympathicus aktiválódás (Goadsby és Edvinsson 1994 ill. 1996)‏ PET: CH rohamok során aktiválódás az ipsilateralis hypothalamusban (nucl. suprachiasmaticus)‏ (May et al, 1998)‏ fMRI: SUNCT rohamok során aktiválódás az ipsilateralis hypothalamusban (nucl. suprachiasmaticus)‏ (May et al, 1999)‏ ->a hypothalamusban levő „belső óra” szerepe a roham elindításában

A trigeminovascularis rendszer CLUSTER HEADACHE VIP V1 som. lacrimal ducts nasal mucosa SPG GSP SSN : 5-HT1D : 5-HT1B Mastocyte : 5-HT2B SP, NKA CGRP NO Hi NO pial / dural vessel : GABA A(& epalon)‏ : endothelin B V1 visc. : NK1 Ach VIP Trigeminal nucleus caudalis Receptors C2 BRAIN STEM & CERVICAL CORD

Cluster fejfájás: trigeminovascularis aktiválódás Goadsby és Edvinsson, 1994

Hypothalamus aktiválódás cluster fejfájás roham során Chr. cluster fejfájás, 9 beteg Nitroglycerin provokálta roham és nyugalmi rCBF értékek összevetése A roham során szignifikánsan magasabb rCBF értékek (színes foltok) anatómiai referenciára (T1-súlyozott MRI) vetítve May et al, 1998

Hemicrania continua: esetismertetés

Cluster-tic syndroma: MRI vizsgálat

Tenziós fejfájás: korábbi elnevezések közönséges fejfájás közönséges migrén (!)‏ izomkontrakciós fejfájás stress fejfájás pszichogén fejfájás essentialis fejfájás idiopathiás fejfájás

Tenziós fejfájás: kritériumok A. n > 10 B. 30 min < ff < 7 nap C. + / ++ D. E. normal / 

Tenziós fejfájás: altípusok n < 12 / év Epizódikus tenziós fejfájás ritka rohamokkal - a pericranialis izomzat érzékenységével -enélkül Epizódikus tenziós fejfájás gyakori rohamokkal Chronikus tenziós fejfájás 12 < n < 180 / év n > 180 / év International Headache Society, 2003

Konvergencia és sensitisatio a trigeminus magban Thalamus DRN, LC pia / dura ér art. temp. Trigeminus nucleus caudalis rágóizom AGYTÖRZS ÉS GERINCVELŐ

Tenziós fejfájás: pathomechanizmus peripheriás sensitisatio (végkészülékek, trigeminus ggl.)‏ centralis sensitisatio (n. caudalis nervi trigemini)‏ fájdalomkontroll rendszer szerepe cortex ??

Tenziós fejfájás: kezelési elvek Rohamkezelés: analgeticum NSAID + sz.e. antiemeticum, coffein Megelőző kezelés: tricyclicus AD SSRI valproat (?)‏ Komplex kezelés: gyógyszeres kezelés psychotherapia relaxatio physiotherapia (NEM massage!)‏

hemicrania (Galenus)‏ Migrén: a név eredete hemicrania (Galenus)‏ hemigranea emigranea megrane megrim migrén

migrén aura nélkül (n=71) Acusticus kiváltott válaszok változása (ASF slope) a migrén roham előtt, alatt és után 1.5 1 ASF slope (µV/10 dB)‏ 0.5 migrén aura nélkül (n=71) egészséges kontrollok (n=23)‏ -1 (n=8)‏ 0 (n=21)‏ +1 (n=22)‏ +2 (n=12)‏ Roham-körüli időszak (napok)‏

A migrén komorbiditása Cardiovascularis Neurológiai Gastrointestinalis Psychiátriai Egyéb Hyper- vagy hypotensio Raynaud- phenomen Mitralis prolapsus Angina / myocardialis infarctus Stroke Epilepsia Positionalis vertigo Functionalis bélbántalmak Depressio / mania Pánik-zavar Szorongásos zavar Asthma, egyéb allergiák

Prodroma-tünetek jelentősége A migrén pathomechanizmusára utalhatnak periodicitás, vegetatív változások -> hypothalamus hangulatváltozás -> NA-erg rendszer (LC)‏ depressio, suicidium gyakoribb -> serotonin depletio? Therapiás jelentőségük lehet rohamkezelés a fejfájás előtt?

Nem-gyógyszeres enyhítő tényezők Csendes, sötét szoba Fekvés Alvás Localis hideg v. meleg Az art. temporalis spf. compressioja Hányás Terhesség Menopausa

Migrén és „spreading depression” Woods et al. 1994

A migrén roham pathomechanizmusa genetikai alap (channelopathia?)‏  megváltozott neuron- aktivitás  mitochondr. E habituáció-deficit (szerotonerg zavar)‏   Mg deficit   diencephalon működésváltozása metabolikus labilitás  EAA-szint    biokémiai változások SD M generátor   trigeminovascularis aktiválódás kísérőtünetek aura  enkefalin-szint  FF

Sumatriptan : klinikai vizsgálatok I. n = 3000 50 mg 100 mg FF javul 2h után 56% 58% placebo 23% 25% fájdalommentes 2h után 31% 35% placebo 9% 9% ff rekurrencia 30-35% mellékhatások 7% 17% (placebohoz képest) Goadsby 1998

Sumatriptan : klinikai vizsgálatok II. subcutan inj. orrspray suppositorium Betegszám 7000 3225 1064 Adag 6 mg 20 mg 25 mg FF 1h 70-77% - - placebo 20-30% FF 2h 83-86% 55-64% 63-70% placebo 20-30% 25-36% 21-57% FF 0 1h 31-49 - - placebo 5-9% FF 0 2h 49-81% 26-42% 37-50% placebo 30-34% 4-20% 8-25% rekurr. 35-40% - - Tansey et al. 1993 Asghernejad et al. 1998 Pfaffenrath et al.1998

Sumatriptan : hátrányok nem mindenki “responder” az oralis kiszerelésben rossz felszívódás resistents betegek az aurában adva nem hatékony gyakori rekurrencia mellékhatások

Triptán-csoportok Gyors hatás, Lassú hatás, nagy hatékonyság kisebb hatékonyság, ritkább rekurrencia • sumatriptan • naratriptan • zolmitriptan • frovatriptan • rizatriptan • eletriptan • almotriptan