VALIDÁLÁS, KVALIFIKÁLÁS, KALIBRÁLÁS Subainé dr. Farkas Veronika GMP szakértő és auditor subaine@freemail.hu SOTE Gyógyszerésztovábbképzés 2012. október 29-31 SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁS Egy folyamat vagy művelet megvalósulásának megbízhatóságát igazoló dokumentált eljárások összessége SOTE GMP 2012. okt. 29-31

AUDIT Minőségbiztosítás Q.A. VALIDÁLÁS HELYE A MINŐSÉGBIZTOSÍTÁSBAN Gyógyszerfejlesztés és gyógyszergyártás GLP = Good Laboratory Practice GCP = Good Clinical Practice GMP = Good Manufacturing Practice Helyes megvalósulásuknak biztosítéka: Dokumentáció Minőségellenőrzés Validálás AUDIT SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁS ELŐFELTÉTELE A FELKÉSZÜLT SZEMÉLYZET Validálási csoport  Gyártási folyamat/technológiai,  Műszaki,  Analitikai,  Mikrobiológiai,  Számítástechnikai  Statisztikai ismeretek SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁSSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK I. Kvalifikálás (minősítés) a.) Tervezési kvalifikálás (D.Q.) Design Qualification Az építkezés megkezdése vagy a berendezés beszerzése előtt a tervek és a műszaki feltételek GMP megfelelőségének az igazolása b.) Telepítési kvalifikálás (I.Q.) Installation Qualification A berendezés és az ellátó rendszerek műszaki alkalmasságának az igazolása c.) Működési kvalifikálás (O.Q.) Operational Qualification Az alsó és felső működési határértékek meghatározása és „worst case” d.) Üzemelési kvalifikálás (P.Q.) Performance Qualification A gyártás során alkalmazott anyagokkal vagy azok szimulálásával végzett gyártási lépések minősítése a „worst case” figyelembe vételével SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK II Kalibrálás = A mérő műszerek helyes működésének igazolása hitelesített mérőeszközökkel Hitelesítés – Nemzeti hatóság végzi Kalibrálás – Hitelesített eszközzel erre felhatalmazott cég végzi, vagy napi rutinban az, aki a mérőeszközt (pl. mérleget) használja Kalibrálni szükséges: a.) Analitikai vizsgálatokhoz szükséges eszközöket és műszereket b.) Gyártó és ellátó rendszerek mérő és kijelző berendezéseit c.) Automata vezérlőrendszerek szabályzó és kijelző berendezéseit A kalibrálás idejét, érvényességét és a kalibrálást végző azonosítását a kalibrált berendezésen fel kell tüntetni. SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK III Milyen folyamatokat, rendszereket, műveleteket kell validálni? a.) Vizsgálati eljárások Analitikai, mikrobiológiai, pirogén (egyéb) vizsgálatok b.) Ellátórendszerek Víztisztítás, levegőszűrés c.) Szanitáció Takarítás, fertőtlenítés d.) Számítógépes rendszerek Hardver, szoftver SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁSAL KAPCSOLATOS FOGALMAK IV Milyen folyamatokat, rendszereket, műveleteket kell validálni? e.) Gyártási folyamat (termék) validálás A validálás főbb lépései •A gyártási folyamat minden előfeltételének (ellátó rendszerek és gyártó berendezések) kvalifikációjá-nak elvégzése • A működési paraméterek határértékhez kötött értékeinek a meghatározása • A kiindulási- és köztitermékek minőségének rögzítése • A végtermék ingadozás nélküli jó minőségét és a kihozatal állandó határértékek között tartását biztosító gyártási eljárás kialakítása SOTE GMP 2012. okt. 29-31

Prospective  Új készítményeknél A VALIDÁLÁS MÓDSZEREI Prospective  Új készítményeknél előre megtervezett Concurrent  Be nem fejezett prospektív egyidejű validálás esetén (kivételes) Retrospektív  Régóta változatlanul gyártott visszamenőleges készítményeknél 10-30 egymást követő tétel dokumentumai Revalidálás  Ha változás következik be a újra validálás már validált rendszerben SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁSSAL KAPCSOLATOS SEGÉDFOGALMAK Worst case  A legrosszabb feltételek együttes érvényesülése legrosszabb eset Monitorozás  Előre meghatározott időnként vagy folyamatkövetés folyamatosan végzett ellenőrzés a rendszer hibátlan működésének igazolására vagy az esetleges hibák feltárására Change control  A folyamatokban bekövetkező tervezett változáskövetés vagy véletlen változások figyelése és dokumentálása Ability  A folyamat megbízhatóságának statisztikai teljesítőképesség adatokkal alátámasztott számértéke Risk  A változ(tat)ások káros hatásának mértéke kockázat SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A FOLYAMATVALIDÁLÁS ÉS A GYÓGYSZERBIZTONSÁG KAPCSOLATA FDA adatai alapján 1979 A validálás elrendelésének éve az USA-ban Ezt követően a gyógyszerkivonási esetek száma az USA-ban gyártásból eredő minőségi hiba miatt: 1980-ban 214 eset (100%) 1981-ben 188 eset ( 88%) 1982-ben 131 eset ( 61%) SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VALIDÁLÁSI ALAPTERV (VALIDATION MASTERPLAN-VMP) A validálási alapterv a gyógyszergyártó cég validálási straté-giájának összefoglaló és áttekintő dokumentuma, felsorolja: • Validálásra kijelölt üzemek neve • Kvalifikált ill. kvalifikálandó berendezések • Elvégzendő kvalifikálási lépések (I.Q., O.Q., P.Q.) • Validálandó folyamatok és kritikus lépéseik • Validálási módszer (prospektív, egyidejű, revalidálás, retrospektív) • Revalidálás előírt gyakorisága • Alkalmazott analitikai módszerek validálása • Validálási protokollok • Validálási csoport felépítése, felelősök és funkciójuk • A validálás eredményeinek elfogadhatósági kritériumai • A validált rendszerek bizonylatolási módja • Protokollok és elfogadási jelentések sorszáma SOTE GMP 2012. okt. 29-31

PROTOKOLLOK- FOLYAMATVALIDÁLÁS A protokollok egyedi validálási tervek amelyek megadják: • A feladat célját • A feladat leírását • A gyártási folyamat kritikus pontjait • A mérendő paramétereket • A paraméterek elfogadhatósági határát • A mérőeszközök hitelesítési/kalibrálási módját • A mintavétel módját • A vizsgálat menetének ütemezését • Azokat az állomásokat, amelyekhez érve értékelni kell, hogy a kapott eredmények alapján érdemes-e a validálást a protokoll szerint folytatni • A feladatok felelőseinek a nevét • Felelős személy(ek)nek jóvá kell hagyni Készítésénél a (gyógyszer)technológiai fejlesztés és a méretnövelés tapasztalatait figyelembe kell venni SOTE GMP 2012. okt. 29-31

HŐSTERILEZÉSI PROTOKOLL • A berendezés alkalmasságát kell igazolni (műszaki paraméterek, számítógépes vezérlés) • A hőeloszlást megvizsgálni üres sterilező készülék-ben • A bioindikátorok elhelyezésének rendjét kidolgozni • A sterilezendő anyagba való hőbehatolás mértékét megmérni • A hőhatás időtartamát megállapítani, ha a sterilezést nem 121°C ±1°C hőmérsékleten végzik • A végtermék sterilitását biztosítani különböző mértékben megrakott sterilizátorok esetén SOTE GMP 2012. okt. 29-31

PROSPEKTÍV VALIDÁLÁS FOLYAMATÁBRA Gyártó és ellátó berendezések megfelelőségének igazolása (I.Q.)   Mérőrendszerek hitelesítése- kalibrálás Berendezések jó működésének igazolása (O.Q.) A validálási protokoll jóváhagyása   A validálás végrehajtása a jóváhagyott protokoll alapján Az összegyűjtött adatok elemzése (Data analysis) Az elvégzett feladat részletes értékelése (Task report) Jóváhagyott végkövetkeztetések a validálás eredményeiről és a kimért értékhatárokról (Conclusions) Bizonylatadás a validálás eredményes elvégzéséről (Certification) SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE I. A validálási csoport kiválogatása A csoport tagjai: • Tapasztaltak • Ötletekkel teliek (brain storming) • Sok irányú képzettségűek • Kooperatív képességűek legyenek A csoportban legyen minden érdekelt egység képviselve • gyártóüzem, gépészet, minőségbiztosítás, minőség-ellenőrzés, mikrobiológia, számítógépes szakember, stb • A validálási csoport (team) vezetője célszerűen az a személy, akinek a munkáját leginkább érinti a validálási feladat célkitűzése SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE II. 2. A program pontos meghatározása (protokoll) Mi a feladat célja? • készülék kvalifikálása (minősítése) • folyamat validálás adott berendezésen • analitikai módszer validálás stb. Mik azok a követelmények, amiket teljesíteni kell? • kihozatal? • hatóanyageloszlás? • szétesési idő? – gyors, elhúzódó? Az elfogadhatóság minimum kritériumai • min. kihozatal • max. szétesési idő (ha a cél gyors szétesés) • min. szétesési idő (ha a cél lassú szétesés) Módszerek leírása (munka, analitikai, stb.) Eszközök leírása és alkalmazási módja Elvégzendő vizsgálatok száma SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE III. 3. A munka végzése, adatok gyűjtése Kvalifikáláskor • Fizikai mérések végzése megbízható, pontos eszközökkel, amelyeket a munka elején és végén kalibrálni kell Validáláskor (folyamat vagy termék) • Kémiai, fizikai vagy mikrobiológiai mérések végzése pontosan leírt mintavételi rend alapján vett mintákon, bizonyítottan jó módszerekkel SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE IV: 4. Az eredmények értékelése Módszere: statisztikai analízis Célja: összehasonlítani a statisztikai analízissel nyert eredményeket a munka elején kijelölt elfogadhatósági határokkal Eredmények értékelése: ha a (rész)eredmények nem felelnek meg az elvárásoknak, dönteni kell, hogy milyen további munkára van szükség, esetleg új protokollt kell készíteni Bizonyítani kell az adatokkal alátámasztva, hogy a validálási vizsgálatok révén kapott eredmények elfogadhatóak vagy alkalmatlanok a megbízható gyártás igazolására SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE V: 5. Dokumentumok készítése Célja: adatokkal bizonyítani, hogy a készülék/berendezés vagy a folyamat megfelel az előírt célkövetelményeknek, vagyis annak, amiért az egész validálási eljárást lefolytatták. Az adatok ismeretében el kell készíteni: Kvalifikáláskor a készülék/berendezés pontos használati /műveleti utasítását Validáláskor a végleges gyártási előíratot Az előíratoknak tartalmazniuk kell: • A folyamat ill. a készülék jó működéséhez szükséges paraméterek határértékeit • A gyártásközi vizsgálatok (IPC) elfogadhatósági határértékeit SOTE GMP 2012. okt. 29-31

A VALIDÁLÁSI MUNKA MENETE VI 6. Bizonylatolás A helyes működést igazoló bizonylat jóvá-hagyásához a munkacsoport minden tagjának a hozzájárulása szükséges, és a bizonylatot a validálásért felelős csoport vezetőjének az aláírásával kell kibocsátani SOTE GMP 2012. okt. 29-31

SZILÁRD GYÓGYSZERFORMAGYÁRTÁS PROSPEKTÍV VALIDÁLÁSA I. GYÁRTÁSI LÉPÉS ELLENŐRIZENDŐ MÉRT SAJÁTSÁG Előkeverés Keverési idő Fordulatszám Feltöltöttség mértéke Adalékanyagok Homogenitás Granulálás Granuláló anyag mennyisége Oldószer mennyisége Granulálási idő Fajsúly/sűrűség Kitermelés Szárítás Feltöltés mérték Kezdeti hőmérséklet Hőmérsékleti program Szárítási idő Hűtési idő Nedvesség SOTE GMP 2012. okt. 29-31

SZILÁRD GYÓGYSZERFORMAGYÁRTÁS PROSPEKTÍV VALIDÁLÁSA GYÁRTÁSI LÉPÉS ELLENŐRIZENDŐ MÉRT SAJÁTSÁG Őrlés-szitálás Szita típus Szita méret Betáplálási sebesség Szemcseméret-eloszlás Laza fajsúly Tömörített fajsúly Keverés Feltöltés mértéke Fordulatszám Keverési idő Homogenitás Folyási jellemzők Tablettázás Préselés mértéke Granula utántöltés sebessége Előpréselési erő Préserő Súlyingadozás Törékenység Keménység Vastagság Szétesés-Kioldódás Content uniformity SOTE GMP 2012. okt. 29-31

KÉSZÜLÉKTISZTÍTÁS VALIDÁLÁSA I. A tisztítás validálás szempontjai: • A személyzet felkészültsége • A berendezés konstrukciója • A berendezés alkalmazása • A tisztítási eljárás technikája • A gyártott termék tulajdonságai • Több termék esetén a legkritikusabb termék(ek) • A mosó folyadék tulajdonságai • A felületaktív mosószer eltávolíthatósága • Az öblítőszer tisztasága SOTE GMP 2012. okt. 29-31

KÉSZÜLÉKTISZTÍTÁS VALIDÁLÁSA II. A tisztítás validálásának szempontjai: • A validálási csoport tagjai • Validálási protokoll • A tisztítási folyamat leírása (kézi, CIP, SIP stb.) • A tisztításvalidálás megszervezése • A mintavétel módja (öblítés, tamponozás, egyéb) • A rendelkezésre álló analitikai módszer • A szennyezés megengedhető legmagasabb határértéke • Az szennyezés elérhető legalacsonyabb értéke • Az eredmények értékelése a tisztítási eljárás szempontjából • A tisztítási folyamat hatékonyságának értékelése • A validálási eredmények jóváhagyása • Az érvényes tisztítási eljárás leírása és jóváhagyása SOTE GMP 2012. okt. 29-31

VÉGE SOTE GMP 2012. okt. 29-31