Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

DAGANATOK KIALAKULÁSA – ÖREGEDÉS ÉS DAGANATOK, EPIDEMIOLÓGIA ÉS STATISZTIKA Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 27. előadás

TÁMOP /1/A Sejtciklus leállítása Apoptózis Differenciáció Angiogenezis DNS repair Oxidatív stressz DNS károsodás Belső hatás Külső hatás p53 DNS károsodás által kiváltott sejtválasz Célgének átíródása

TÁMOP /1/A ‘Caretakers’‘Caretakers’ –A védelem első vonala, megakadályozza genomikus onkogén mutációk kialakulását ‘Gatekeepers’‘Gatekeepers’ –A védelem második vonala, eltávolítja (apoptózissal) vagy öregedésre bírja az onkogén mutációval rendelkező sejteket Tumor szupresszor gének

TÁMOP /1/A Ember Egér Közös p16 p21 RB Öregedés Stressz kultúrában Telomer rövidülés Telomer rövidülés p38 RAS p53 Öregedésben érintett molekuláris útvonalak ROS

TÁMOP /1/A Magi transzlokáció Gyulladás-gátlásGyulladás-gátlás Sejtciklus leállítása DNShasításaDNShasítása PS behatás GyulladásosútvonalGyulladásosútvonal SejtplazmabelielhelyezkedésSejtplazmabelielhelyezkedés FoxO ubiquitinálás és degradáció FoxO ubiquitinálás és degradáció Gátolt apoptózis JNK Mito Akt Cytc Caspase-1 Caspase Daganat gátlás PP Actív FoxO fehérjék Actív FoxO fehérjék PP SIRT1 Sejtválaszok molekuláris szinten

TÁMOP /1/A A p53 egy fontos tumor szupresszor gén: –Az apoptózis, sejtciklus leállás és öregedés fontos elindítója –A sporadikus daganatok 50%-ban közös jellegzetesség, hogy elvész vagy mutált a p53 gén –Az összes emberi daganat 80%-ban hibásan működik a p53 jelátvitel –Heterozigóta emberi p53 KO (Li- Fraumeni szindróma) esetén magas daganat-kockázat (50% 30 évesen) I. A p53 ambivalens tulajdonságai I.

TÁMOP /1/A A p53 mint az öregedést gyorsító tényező –A fokozott p53 aktivitás a gyorsított, akár korai öregedés jeleit okozhatja –A daganatok megjelenésének gyakorisága csökken éves kor fölött, ekkor már az öregedésre gyakorolt hatás dominál –Az IGF-1 és mTOR jelátvitel keresztezik egymást, mely magyarázza az öregedésre gyakorolt hatást –A p53 dózisnak kifejezett hatása van az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására II. A p53 ambivalens tulajdonságai II.

TÁMOP /1/A TSG-k Apoptózis Öregedés Differenciáció: Korlátozott növekedés Daganatos őssejtek korlátozott osztódással Differenciáció: Önmegújító potenciál megszerzése Daganatos őssejt Heterogén daganatos őssejtcsoport A daganatos őssejtek kikerülik az eliminációt Polycomb csoport fehérjék Onkogén találatok Polycomb csoport fehérjék Onkogén találatok

TÁMOP /1/A Öregedés hiánya Öregedés hiánya Apoptózis hiány Apoptózis hiány Egyéb biztonsági hiány Egyéb biztonsági hiány TP53 mutáció TP53 mutáció ARF INK4A Apoptózis Tumor TP53 mutáció TP53 mutáció TP53 mutáció TP53 mutáció Normál sejtek Rezisztencia Apoptózis hiánya Apoptózis hiánya Öregedés hiánya Öregedés hiánya Apoptózis Öregedés RAS MYC Terápia p53  Bcl-xL Onkogén I. A daganatsejtek túlélési mechanizmusai I.

TÁMOP /1/A Apoptózis Öregedés indukálása Daganatos sejtcsoport Terápia (DNS károsodás) Terminális differenciáció Immunrendszer aktiválása Osztódás serkentéseTúlélés JótékonyKáros ? ? ? ? ? II. A daganatsejtek túlélési mechanizmusai II.

TÁMOP /1/A kodon, prolin → arginin, (evolúciósan késői SNP), fokozott apoptózis hajlam Mdm2 gén, a G allél több szupresszióval és daganattal jár a T allélhoz képest A G/G, Pro/Pro és dohányzás kombinációja esetén >10x a daganat kialakulásának esélye (genetika + környezet) 85 éves kor felett Pro/Pro allél esetében 40%  a túlélés, pedig 2,5x a daganatos kockázat p53 polimorfizmusok rákban és öregedésben

TÁMOP /1/A Az öregedési válasz elnyomja a daganatok kialakulását Az öregedés serkentői egyben onkogének is A daganatokban közös a p53 vagy p16 mutáció Az öregedési válasz elvesztése = tumor Klasszikus trade-off kapcsolat Antagonisztikus pleiotrópia: p53 és p16

TÁMOP /1/A Daganat Genomikus instabilitás Telomeráz komplex TERT  TERC  DKC1  Folyamatos fokozott őssejt osztódás Progenitorokban a sejtciklus leállítása /sejthalál Progenitorokban a sejtciklus leállítása /sejthalál Daganatok kialakulása és telomerek Rövid telomerek

TÁMOP /1/A Spontán telomer stabilizáció Spontán telomer stabilizáció Krízis Osztódás Aktív TERT Aktív TERT Osztódás Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Aktív TERT Telomer rövidülés RB és p53 inaktiváció RB és p53 inaktiváció Öregedés Immortalizáció Telomer fenntartás Telomer fenntartás Immortalitás kialakulása telomeráz révén

TÁMOP /1/A Az egér telomerek extrém hosszúak Az egér szövetek gyakran expresszálnak telomerázt Az egér sejtek gyakran ‘spontán immortalizálódnak’ kultúrában A humán telomerek sokkal rövidebbek A legtöbb humán szövetben nincs telomeráz A humán sejtek nem immortalizálódnak kultúrában I. Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz I.

TÁMOP /1/A Rágcsáló stratégia:Rágcsáló stratégia: magas éves mortalitás, alacsony daganat-kockázat = hosszú telomerek, aktív telomeráz (ROS miatt) Főemlős stratégia:Főemlős stratégia: alacsony éves mortalitás, magasabb daganat-kockázat = rövid telomerek, telomeráz aktivitás hiánya (daganatok miatt) II. Antagonisztikus pleiotrópia: telomer hossz II.

TÁMOP /1/A Acetilált hiszton Metilált hiszton Metilált DNS (CpG dinukleotid) Transzkripció CO-ACT HAT Epigenetikus gátlás K4 HMT TAF TBP RNA-PII TF I. Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I.

TÁMOP /1/A Metilált hiszton Acetilált hiszton Deacetilált hiszton Cyc E és egyéb növekedést serkentő gének stabil repressziója Heterokromatin DNMT1? RB HDAC E2F SUV39H1 HP1? SUV39H1 HP1? E2F hely Cyc E transzkripció és egyéb növekedést serkentő gének Eukromatin E2F hely p300 Cyc E Cdk2 E2F P p300/CBP I. Acetilációs állapot és epigenetikus gátlás I.

TÁMOP /1/A Daganatok epidemiológiája világszerte

TÁMOP /1/A Évente 13 millió új daganatos megbetegedés, 8 millió haláleset Leggyakoribb daganat-fajták: –Tüdőrák –Gyomorrák –Vastagbél-daganat –Májrák –Emlőrák A betegek többsége 65 év feletti –A boncoltak 1/3-ban pajzsmirigy daganat található –A férfiak 4/5-ben prosztatarák lesz 80 éves korra Daganatok statisztikája