Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító.

Az előadások a következő témára: "Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító."— Előadás másolata:

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 A vázizom regenerációja és transzdifferenciáló-dása
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Dr. Balogh Péter és Dr. Engelmann Péter Transzdifferenciáció és regeneratív medicina – 7. előadás A vázizom regenerációja és transzdifferenciáló-dása

3 Vázizomzat regenerációját igénylő kórfolyamatok
Kiterjedt izomkárosodással járó sérülés Öröklődő megbetegedések – Duchenne izomdisztrófia (DMD): A disztrofin gén X-kromoszómához kötött mutációja 1:3500 fiú gyakoriság Disztrofin génje a legnagyobb ismert emlős gén (2.4 Mb) A betegség lefolyása: A DMD pácienseket gyermekkorban diagnosztizálják. A súlyosbodó izomgyengeség a végtagizmokat, rekeszt és a szívizmot érinti, ami keringési-légzési elégtelenségen keresztül vezet a betegek halálához a éves életkor elején.

4 Az izom-regeneráció kísérletes modelljei
Mdx egér: a disztrofin gén spontán mutációja (különböző beltenyészetekben eltérő súlyossággal) Disztrofin/utrofin kettősen mutáns egér Kutyák X-kromoszómához kapcsolt izomdisztrófiája (a legjobb DMD modell, de a fenotípus változékony lehet).

5 A vázizom embrionális kialakulása
DT NT Myf5 DT MT Pax3/ Pax7 SC SC VLL MyoD Limb NC Pax3 Myf5 Myf6 Bmp4 Nog Nog MyoD Wnt11 Myf5 Wnt1/3 Myogenezis Myogn Myf6, MyoD Pax3 Shh Wnt7a MyoD

6 A miogén differenciálódás transzkripcionális szabályozása
Izomszál magja Sérülés Fúzió Differenciáció Érés Szatellita sejt (nyugvó) Szatellita sejtek osztódása és önmegújítása Regenerálódó izomszál magja Szatellita sejt (nyugvó) Nyugalmi állapot Aktiváció/Proliferáció Differenciáció Miogén őssejt (MSC) Miogén progenitor sejt (MPC) Mioblaszt Izomcső „Transit Amplifying” sejt Cd34 Cdh15 Foxk1 Met Pax3 Pax7 Sox8 Sdc4 Sox15 Vcam1 Myf5 Myf6 MyoD Des Myog

7 Az izom regeneráció sejtes forrásai
Szatellita sejtek és prekurzoraik Az embrionális végtagokhoz kapcsolódó endotél sejtek Mezangioblasztok Csontvelő-eredetű őssejtek A vázizom oldal populációban (SP) megjelenő progenitor sejtek Mdr-dependens pumpa révén a Hoechst hatékony kiválasztása a sejtekből

8 Az izom-regeneráció szövet-forrásai
Intersticiális sejtek Szatellita sejt Ér-előalakok Izomszál magja Csontvelői sejtek

9 Izom őssejtek – szatellita sejtek
A szatellita sejtek szorosan az izomszálakhoz kapcsolódva az izom lamina basalis alatt helyezkednek el. Egy izomszálhoz kapcsolódó sejtmaggal rendelkező sejtek 2–7%-a. Heterogén összetétel: fúzionáló/nem fúzionáló alcsoportok Ontogenezis: szomitákból és perivaszkuláris sejtekből származnak a Pax3/Pax7 faktorok hatására Sejtfelszíni markerek: Egér: M-cadherin, CD34, VCAM, CD56, c-met (HGF-receptor) Ember: CD56

10 A vázizomzat struktúrája és regenerációja
Nyugvó SC Pax7+ Izomszál Hemopoietikus sejtek Aktiváció Visszatérés nyugalmi állapotba Aktivált SC Pax7+ Myf5+MyoD+ Lamina basalis Pericita Asszimmetrikus osztódás Szatellita sejt (SC) Mioblaszt Pax7- Myf5+MyoD+ Endotélsejt Izomsejt-mag Szimmetrikus osztódás Intersticiális sejt Fúzió és differenciáció Arteriola és kapillárisok Izomrost Miocita MyoD+

11 Az izom helyreállítás kinetikája
Érés Differenciálódás Proliferáció Aktiváció 1 2 5 10 14 Sérülés utáni napok

12 A Duchenne-féle izomdisztrófia regeneratív kezelésének nehézségei
Immunszuppresszió szükséges Az immunszuppresszív szerek további izom- károsodást okoznak Rövid mioblaszt vándorlási távolság miatt nagymennyiségű oltásra van szükség– 100 injekció/cm2 (összesen kb injekció egy betegbe!)

13 Nem-SC sejtek szerepe az izom-regenerációban
Periciták Mioendotel sejtek EPCs MSCs Bőr vagy egyéb szövet Erek Újraprogramozás Hemopoetikus őssejtek Side population CD133+ őssejtek Vér iPS sejtek SCs és alcsoportjaik MDSCs CD133+ őssejtek Vázizom Jellemzők Mezenhimális differenciáció Hemopoetikus őssejtek Side population Mezenhimális őssejtek Csontvelő Zsírszövet eredetű őssejtek MyoD-konvertált sejtek Egyéb források Tenyésztés Autológ transzplantáció (genetikai korrekció után) Elköteleződés (ha szükséges) Allogén transzplantáció

14 Összefoglalás A vázizom regenerálódásában a szatellita sejtek játszanak elsődleges szerepet, de egyéb eredetű (embrionális és nem- embrionális) szintén elősegíthetik a folyamatot. Az izom-regeneráció több folyamatból áll, melyek elsősorban (a) az érpályák helyreállítása, (b) izom-őssejtek differenciálódása és (c) egyéb sejtek lehetséges transzdifferenciálódása eseményeken keresztül járulnak hozzá a regenerációhoz.