Dr. Falus András egyetemi tanár Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar B lymphocyták (ontogenezis, aktiváció, osztály/izotípus, humorális immunitás)

ANTITESTEK OSZTÁLYOK, IZOTÍPUS, IMMUNKÉMIA

Structure of B-cell-receptor / antibody

Ig-ß Ig- K V K K V K Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Src kináz Syk CD79a CD79b Ig-ß Ig- : : B sejt felszínén L HH L 

NH2 COOH VL CL CH2 CH1 CH3 VH1 kapocs C1q Fc  R L:  vagy      IgM IgD IgG IgA IgE

pepszin papain F(ab') 2 degradált peptidek Fc Fab

B SEJT ONTOGENEZIS

csontvelô perifériás nyirokszerv B elôalak érett B V-D-J/ V-J átrendezôdés ~2x10 7 B sejt/nap ag (~90%) + ag Th hatás szomatikus mutációk B memóriasejtek plazmasejt antitest (~ 10%) osztályváltás nincs aktivált B sejt vér, nyirok

C gének 1V+1D+1J összerendeződése Irreverzibilis DNS átrendeződés a csontvelőben     IgG IgA IgE IgM Irreverzibilis átrendeződés a periférián

OSZTÁLYVÁLTÁS

antigén IL-2 IL-4 IL-5 aktiváció osztódás IL-4 IL-5 IL-2 TGFß IL-4 IL-6 IL-2 IFN IL-4 IL-5 IL-2 IL-6 IL-11 IgM IgG IgA IgE IL-13 Th2

APC IL-1 Th1 Th2 Th0 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-2 IL-12 IL-3 IFN TNF ß IL-2 IL-13 sejt-közvetített immunválasz humorális immunválasz

AFFINITÁS „ÉRÉS”

ag, mut... alacsony közepes magas affinitású antitest ag,mut antigén-indukált szomatikus mutációk = Egyre magasabb affinitású antitestek keletkeznek Van egy kicsi B sejt populáció (B1), amely sosem megy át affinitás érésen. Jelentőség????? AFFINITÁS-ÉRÉS

RECEPTOR-EDITING, SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ

csontvelô perifériás nyirokszerv B elôalak érett B V-D-J/ V-J átrendezôdés ~2x10 7 B sejt/nap ag (~90%) + ag Th hatás szomatikus mutációk B memóriasejtek plazmasejt antitest (~ 10%) osztályváltás nincs aktivált B sejt vér, nyirok agRec editing új átrendeződés amíg nincs ag-akt

Somatic mutation Gene conversion Switch recombination AID Neuberger M, BCI’2004 Principal biological significance

V-(D)-J Joining Site-specific gene rearrangement yielding an integrated V(D)J Class-switch Recombination IgC swapping by region-specific recombination Somatic Hypermutation IgV diversification by non-templated nucleotide substitutions Gene conversion IgV diversification, templating from donor V pseudogenes PRIMARY REPERTOIRE - RAG1/RAG2 SECONDARY REPERTOIRE – AID-deamination/repair Neuberger M, BCI’2004

RNA editing enzyme, the activation-induced cytidine deaminase (AID) somatic hypermutation, class switch recombination, gene conversion C…..G U….G

“germinal center” “activated”

KOSTIMULÁCIÓ (poz,neg)

Ig-ß Ig- : Y-P Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Syk Src SH PLC Ca, PKC ++ CD21 CD19 PL-3 kináz Y: tirozin BCR CD22 Src ITAM CR2 Positive costimulation

Negative costimulation: resulted in proliferation stop of B-cells ITIM motívumok defoszforiláció pl. anti-D adagolás Rh inkompatib (CD32)

Negatív feed-back: egyszerre BCR-n és FcR-on is hatás Pozitív kostimuláció: antigénkötés a BCR-n + komplementreceptoron és/vagy CD40-n ligandhatás

IDIOTÍPUS

NH2 COOH VL CL CH2 CH1 CH3 VH1 kapocs C1q Fc  R

HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ

PRIMER ELLENANYAGVALASZ SECUNDER, stb ANTIGÉNINGEREK LATENCIA

MONOKLONÁLIS ANTITESTEK