Az immunrendszer sejtei, szervei Immunológia informatikus hallgatóknak 2009. február 25. Dr. Holub Marcsilla

szinapszisképzés memória kognitív funkció Immunrendszer Idegrendszer Az immunválasz a szervezet egyensúlyának biztosítására szolgáló egyik kiemelt jelentőségű élettani szabályozási rendszer. A sejtek, molekulák szabályozott hálózatából álló immunrendszer kognitív szerepet lát el, felismeri az antigéneket (minden, amire az immunrendszer reagál, antigénnek tekinthető), ekképpen felismeri a környezetet, megkülönbözteti a sajátot a nem sajáttól. Ma egyre jobban azt gondoljuk, hogy az immunrendszer elsősorban a veszélyjelre érzékeny, fő feladata a külső (mikrobák) és a belső (rák) élősködők elleni küzdelem. Ebben a nagyon fontos feladatban a veleszületett (naturális) és az egyedi élet során kialakult (adaptív) immunitás sejtjei, molekulái vesznek részt. Komplexitás-hálózat szinapszisképzés memória kognitív funkció Helyhez kötött sejtek Mobilis sejtek

Immunrendszer:testszerte Figure 1-7 mandulák csecsemőmirigy Nyirok- csomók lép Vékonybél Peyer plakkok csontvelő

Az immunválasz sejtjei B és T lymphocyták: antigén-specifikus felismerés specifikus válasz Járulékos sejtek: NK, macrofág, dendritikus sejt, hízósejt, monocyta, granulocyta (endothel, synoviocyta, hepatocyta…)

Véralvadás IMMUNITÁS oxigénszállítás Haemopoetikus őssejt Myeloid Megakaryocyta Erytrocyta leukocyta Lymphoid granulocyták Monocyta/makrofág lymphocyták Erythroid előalak Neutrophil Basophil T B NK Vérlemezke Eosinophil Monocyta Dendritikus előalak Makrofág Vörösvértest Dendritikus sejt Véralvadás IMMUNITÁS oxigénszállítás

Limfociták Antigénspecifikus Nem antigénspecifikus limfocita 8-10 mm felszínükön antigén-receptorok Nem antigénspecifikus Nincs specifikus ag receptora B limfocita (B Ly) = Bursa – equivalens (B.-függő) T limfocita (T Ly) = Thymus – függő (csecsemőmirigy) NK-limfocita = Natural Killer (természetes ölő) limfocita 8-10 mm aktiválódás limfoblast 10-12 mm

SPECIFIKUS ANTIGÉN FELISMERÉS T-sejt B-sejt T-sejt receptor B-sejt receptor Feldolgozott peptid (lineáris epitóp) Teljes molekula (konformációs epitóp) Antigén Bemutató Sejt MHC

B-lymphocyta a lymphoid sejtek 5-10% -a natív antigéneket ismernek fel az immunoglobulin tartalmazó B-sejt receptorral (BCR) IgM, IgD

Cluster of Differentiation = CD Differenciálódási markerek Felhasználás: - a fvs.-ek azonosítása - érési állapot meghatározása

B limfocita - Sejtfelszíni molekulák BCR Kostimuláló molekula (B7) MHC II Adhéziós molekula Kostimuláló molekula Komplement Receptor (CR1) BCR + Kostimulációs Receptor (CR2) leukocyte common antigen - Kostimulációs Receptor (FcR) Adhéziós molekula

B-sejt receptor - BCR

A B lymphocyta hármas funkciója antigén bemutató (afferens) B Ly antigén felismerő (afferens) antitestet termelő (efferens)

Antitesttermelő plazma sejt: aktiválódás B sejt (IgM , IgD) Antitesttermelő plazma sejt: IgG IgM IgE IgA IgD osztályok

Az antigéneket peptid formában, „feldolgozottan” ismeri fel. T limfocita Az antigéneket peptid formában, „feldolgozottan” ismeri fel. 10 % TCR:  lánc T-sejt receptor (TCR) 90 % TCR:  lánc CD3: TCR receptor komplex része TH = helper CD4+ szabályozás citokinekkel TC = citotoxikus CD8+ killer egyéb T sejt alcsoportok: Treg, T17, stb—szabályozás)

T-sejt receptor - TCR

T lymphocyták - Sejtfelszíni molekulák Adhéziós molekula + Kostimulációs molekula CD2: T-sejt marker CD3: TCR T-sejt marker

Litikus granulumok kiürítése tumor és vírusfertőzött sejtek ellen a lymphoidok 5 %-a NEM antigén-specifikus felszínén NINCS: TCR és CD3

19

MPS (mononuclear phagocyte system) Monocita (csontvelő, vér) Macrofág (egyéb szövetek) Szöveti formái: - Kupffer–sejt (máj sinusoid) - mesangalis macroph. (vese) - alveolaris macroph. (tüdő) - microglia (agy) - lép-sinus macroph. - nyirokcsomó sinus macroph.

Figure 1-4 part 1 of 3 Fagocitózis, baktericid mechanizmusok aktiválása, Antigén prezentáció Antigén felvétel a periférián, Antigén prezentáció a nyirok-szervekben

Dendritikus sejtek Típusai: Interdigitáló d.s. (lép, nyirokcsomó, bőr) Folliculáris d.s. (nyirokcsomó, lép germinális centrumok) - nem fagocitál - B-limfocita stimulációban van szerepe - az antigént natív állapotban „tartja fogva”

Antigén prezentáció/ bemutatás natív fehérjékből peptidek keletkeznek a T-sejteknek Peptidek megjelenése MHC molekulán a felszínen Ag feldolgozás natív fehérjékből peptidek keletkeznek Ag felvétel

Éretlen dendritikus sejt limfociták a nyirokcsomókban vannak nyirokcsomó Éretlen dendritikus sejt Hogyan értesülnek a fertőzésről a nyirokcsomókban lévő limfociták?

Éretlen dendritikus sejt a periférián Érett dendritikus sejtek a nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott antigénpeptideket Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a nyirokcsomókba viszik a bekebelezett antigént Éretlen dendritikus sejt a periférián

Figure 1-4 part 2 of 3 Fagocitózis, baktericid mechanizmusok aktiválása, Antigén prezentáció Antitesttel borított paraziták elpusztítása

Figure 1-4 part 3 of 3 Hisztamin és egyéb biogén aminok szecernálása

Sejtek mennyiségi megoszlása perifériás vérben Neutrofil 55% Eozinofil 3% Bazofil 0.5% Limfocita 35% Monocyta 6.5%

Primer (centrális) immunszervek Szekunder (perifériás) immunszervek thymus csontvelő A limfociták születésének és érésének a helye T B Szekunder (perifériás) immunszervek Az antigénnel való találkozás színhelye Nyirokcsomó Lép MALT Bőr

B T primer szekunder

Lymphocyták vándorlása Lép Csontvelő Thymus homing Lymphocyta-pool a vérben A leukocyták fejlődésük és működésük közben a vér és a nyirok által a perifériás nyirokszervek között vándorolnak (migráció), új szöveti környezetbe kerülnek (homing). A B- és T-lymphocyták folyamatos recirculatiója valósul meg. Perifériás szövetek MALT (nyálkahártyák) Nyirokcs.

Thymus: csecsemőmirigy Újszülöttben 70g Felnőttben 3-5 g Thymocyták osztódása 5% marad meg Szelekció/Apoptózis Differenciálódás T Ly

Nyirokcsomó Feladatuk: az antigének kiszűrése Elhelyezkedés: testszerte – lymphocyták őrjárata afferens A T Ly és B Ly dependens területek elkülönülnek afferens vérerek nyirokerek efferens Ly Ly efferens A kilépő lymphocyták száma 50-szerese a belépőkének

T B Dendritikus sejt

High Endothelial Venules = HEV Adhéziós fehérjék celluláris adhéziós molekulák (CAM) Szelektin rolling Integrin adhézió diapedezis A vérerek falán való átjutás (extravasatio), a HEV szakaszoknál a legeredményesebb. A homingban a HEV endothelsejtjei adhéziós receptorokat termelnek. Az adhéziós molekulákkal a migráló sejtek felszínén megjelenő homing receptorok reagálnak. A lymphocyták és az endothel-HEV kölcsönhatása három lépésben játszódik le.Az első lépésben a leukocyta sejtfelszíni szelektinjei segítségével elgördül az endothel felszínén. Ez a rolling. A második szakaszban először kisebb, majd nagyobb erővel integrinkölcsönhatások révén adhézió alakul ki. A harmadik szakaszban megtörténik a transzmigráció (diapedesis), a leukocyta átbújik az endothelen, integrinek szükségesek a folyamathoz. A kapcsolódás nyomán az időben későbbi elválást biztosító, polarizáltan aktiválódó proteázok is részesei a reverzibilis folyamatnak a kapcsolódó felszíneken, ami a folyamat dinamizmusát és folytonosságát is biztosítja. szelektinek, integrinek, immunglobulin tip. adh. prot.

homing!

LÉP tok Vörös pulpa Fehér pulpa B-sejtek PALS Periarterioláris hüvely Germinális centrum T-sejtek

Nyálkahártyához kapcsolt immunrendszer MALT = MucosaL Associated Lymphoid Tissue GALT = Gastrointestinalis (mandulák, féregnyúlvány, Peyer-plakkok) BALT = Bronchoalveolaris SALT (SIS) = bőr Szerepe: az antigének feldúsítása

bélüreg Peyer plakk Izolált limfoid follikulus Schematic representation of gut-associated lymphoid tissue (GALT), with organized lymphoid structures — Peyer's patches and isolated lymphoid follicles (ILFs) — and diffuse tissue of the epithelium and the lamina propria. Peyer's patches and ILFs are composed of a specialized follicle-associated epithelium (FAE) containing M cells, a subepithelial dome (SED) rich in dendritic cells (DCs), and B-cell follicle(s) that contain germinal centres (GCs), where follicular B cells efficiently undergo class-switch recombination (CSR) and somatic hypermutation (SHM). Migration of B cells into the mucosa takes place through high endothelial venules (HEVs), located in the interfollicular regions of Peyer's patches, which contain mostly T cells. The diffuse tissues of the lamina propria contain a large number of immunoglobulin A (IgA)+ plasma cells, T and B cells, macrophages, dendritic cells (DCs) and stromal cells (SCs). Lamina-propria DCs take up antigens from the lumen and present them directly to T cells and B cells, which can induce IgA class-switching and differentiation in situ. Secreted IgA is transported across the epithelium, where it serves as a first line of defence against pathogens and for the maintenance of gut-flora homeostasis. IgA+ B cells and plasma cells are shown in red, IgG+ cells in blue and IgM+ cells in pink. Izolált limfoid follikulus Peyer plakk Nature Reviews Immunology 3, 63-72 (January 2003)

Nature Reviews Immunology 4, 699-710 (September 2004) Luminal antigens are transported to the nasopharynx-associated lymphoid tissue (NALT) and Peyer's patches through microfold (M) cells that are present in the epithelium overlying NALT and Peyer's-patch follicles. Dendritic cells process and present antigens to T cells in these lymphoid tissues. CD4+ T cells that are stimulated by dendritic cells then preferentially induce IgA-committed B-cell development in the germinal centre of the lymphoid follicle. After IgA class switching and affinity maturation, B cells rapidly migrate from NALT and Peyer's patches to the regional cervical lymph nodes and mesenteric lymph nodes respectively, through the efferent lymphatics. Finally, antigen-specific CD4+ T cells and IgA+ B cells migrate to effector sites (such as the nasal passage and intestinal lamina propria) through the thoracic duct and blood circulation. IgA+ B cells and plasmablasts then differentiate into IgA-producing plasma cells in the presence of cytokines (such as interleukin-5 (IL-5) and IL-6) that are produced by T helper 2 (TH2) cells, and they subsequently produce dimeric (or polymeric) forms of IgA. These dimeric forms of IgA then become secretory IgA by binding to polymeric Ig receptors (which become the secretory component in the process of secretory IgA formation) that are displayed on the monolayer of epithelial cells lining the mucosa. Secretory IgA is then released into the nasal passage and intestinal tract. TCR, T-cell receptor. Nature Reviews Immunology 4, 699-710 (September 2004)

VELESZÜLETETT SZERZETT („innate”) („adaptive”) monocita/makrofág dendritikus sejt granulociták NK-limfociták vérlemezkék epitel endotel keratinocita fibroblaszt mikroglia Langerhans sejt antitestek (immunglobulinok) (B-sejt receptor) T-sejt receptor MHC molekulák komplement citokinek neuropeptidek biogén aminok hormonok toxinok adhéziós fehérjék defenzinek antiproteázok B- limfocita T- limfocita (klonális antigénreceptor)