INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK CITOGENETIKA INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK 2008. 09. 17. DR HOLUB MARCSILLA

Kromoszóma kialakulása 11 nm 30 nm 200 nm 2 nm Nukleoszómák DNS helix szolenoid 700 nm G C A T Metafázis kromoszóma Fehérje scaffold

Sejtmag kromatin állománnyal Mitózis Interfázis Profázis Kromoszóma kondenzáció Metafázis Sejtmag kromatin állománnyal Anafázis Két utódsejt Telofázis citokinézis

Kromoszóma, kromatida Kromoszóma Kromoszóma kar Két azonos kromoszóma Interfázis Megkettőződés Kromatida Kromatida Mitózis Anafázis Kromoszóma kar Két azonos kromoszóma Kromoszóma kar

l centroméra testvér kromatidák centroméra METAFÁZIS KROMOSZÓMA Rövid kar (p) Hosszú kar (q) centroméra testvér kromatidák l centroméra Rövid kar Hosszú kar

Metacentrikus szubmetacentrikus akrocentrikus

Akrocentrikus kromoszóma: Nukleolusz organizáló régió - NOR

HUMÁN KARIOTÍPUS: fajra jellemző Akro-centrikus 2x22 +XX/XY Homológ kromoszómák: 23 homológ kromoszómapár

KARIOGRAM: egyénre/sejtre jellemző G-sáv

MEIÓZIS ÉS MITÓZIS Mitózis: - Azonos utódsejtek Meiózis: - Homológ kromoszómák függetlenek - Azonos utódsejtek MEIÓZIS ÉS MITÓZIS Meiózis: Homológ kromoszómapárok Kromatida átkereszteződés: crossing over Kromoszómaszám csökkenés

új szervezet: 2x23 kromoszóma meiózis petesejt hímivarsejt 1x23 kromoszóma Haploid:n 1x23 kromoszóma Haploid=n új szervezet: 2x23 kromoszóma Diploid: 2n

Kromoszómaszám Meiózis 4 haploid sejtet hoz létre. Mitózis 2 diploid sejtet hoz létre. Meiózis csökkenti a ploidia számot. Mitózis megtartja a ploidia számot. bio.rutgers.edu/.../meiosis_web/ intropage.html

Szerkezeti rendellenesség A KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK KIALAKULÁSA SZEMPONTJÁBÓL KRITIKUS PONTOK Telomérák, törések Centroméra, Mitotikus orsó Szerkezeti rendellenesség Számbeli rendellenesség http://homepages.inf.ed.ac.uk/rbf/CVonline/LOCAL_COPIES/KIM1/Seminars/Cytogenetics/sld018.htm

Szomatikus (testi sejtben bekövetkező) és germinális (ivarsejtben bekövetkező) mutációk más következménnyel járnak

SZÁMBELI KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK Euploidia – NORMÁLIS HELYZET: minden kromoszómából ugyanannyi van a sejtekben Aneuploidia – egyes kromoszómák hiánya vagy többlete Poliploidia - a haploid kromoszómaszám egészszámú többszöröse van a sejtekben

EUPLOIDIA Diploid : 2n = 2x23 = 46 db kromoszóma (ember)

ANEUPLOIDIA Diploid 2n-1 Monoszómia = 1 kromoszóma hiány: (45 db)

ANEUPLOIDIA Diploid 2n+1 Triszómia = 1 kromoszóma többlet : (47 db)

Nulliszómia = 1 kromoszómapár hiánya : (44 db) ANEUPLOIDIA Diploid 2n-2 Nulliszómia = 1 kromoszómapár hiánya : (44 db)

ANEUPLOIDIA OKAI Non-diszjunkció Anafázis-késés meiotikus osztódáskor nem válnak el a homológ kromoszómapárok egymástól Anafázis-késés A kromoszómák/ kromatidák késve vándorolnak el a pólusokra, közben az új mag már kialakul - kimaradnak az új magból: mikronukleusz képződés

MEIOTIKUS NON-DISZJUNKCIÓ diszómia nulliszómia Normális Di-szómia Nulli-szómia Egy ivarsejtben 1 kromoszóma

Újszülöttek számbeli kromoszómarendellenességei Előfordulás / 10,000 Triszómia 21 (Down-kór) 15 Triszómia 18 (Edwards-sy) 3 Triszómia 13 (Patau-sy) 2 47, XXX 10 47, XXY 10 47, XYY 10 45, X0 1

Miért okoz kromoszómatöbblet súlyos elváltozásokat? (a humán 22. kromoszóma a DNS állomány 1,7%-a) Géntermékek koncentrációja és egymáshoz való aránya megváltozik. Teljes haploid (n) autoszómális hossz (HAL) : 100% Ha a kromoszómális többlet HAL 1%-a  élve születés Ha a többlet >2%  spontán abortusz Autoszómális monoszómia letális embrionális korban. Gardner és Sutherland 1996

NEMI KROMOSZÓMÁK SZÁMBELI RENDELLENESSÉGEI - példa (lsd. következő előadások anyaga) Turner-sy Klinefelter-sy 45,XO 47, XXY

POLIPLOIDIA emberben letális petesejt Triploidia 3n 2n 2n 2 spermium Tetraploidia 4n Hiányzik az első mitotikus osztódás

SZERKEZETI KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK 1-3 törés Elvész Átrendeződik: A genetikai állomány mennyisége nem változik Súlyos tünetek, (gyakran letális) Kiegyensúlyozatlan betegek Enyhe tünetek: Az érintett személy életképes és ált. normális fenotípusú: Kiegyensúlyozott hordozók http://www.accessexcellence.org/RC/VL/GG/mutation2.html

SZERKEZETI KROMOSZÓMA RENDELLENESSÉGEK: Deléció Duplikáció Transzlokáció Inverzió Gyűrűkromoszóma Izokromoszóma

1. DELÉCIÓ Terminális: Intersticiális: 2 1 törés törés/egyenlőtlen crossing over

Egyenlőtlen crossing over MEIÓZIS DELÉCIÓ DUPLIKÁCIÓ

Deléció következménye - Haploinszufficiencia: dózis érzékeny gén - pszeudodominancia Loss of heterozygocity (LOH) Szomatikus deléciók: daganatképződés rizikója megnő

2. DUPLIKÁCIÓ www.nt.net/a815/cateye.htm

A törések száma több mint 1 3. TRANSZLOKÁCIÓ A törések száma több mint 1 A töréspontok általában NEM-KÓDOLÓ szakaszra esnek (kódoló régiók aránya 2% )

A. Inzerció

B. Reciprok transzlokáció töréspontok lehetnek - két homológ kromoszómán - két eltérő kromoszómán ww.accessexcellence.org/. ../translocation.html

mennyisége nem változik Az érintett személy életképes és normális fenotípusú: Kiegyensúlyozott hordozók A genetikai állomány mennyisége nem változik Kivétel: Azok a reciprok transzlokációk, ahol a töréspontok a géneken belül vannak, hibás géntermékhez és gyakran tumor képződéshez vezetnek még a kiegyensúlyozott hordozókban is.

C. Robertson-féle transzlokáció (centrikus fúzió) Csak akrocentrikus kromoszómákra jellemző (13.,14., 15., 21., 22.) Töréspont a centroméra közelében vagy annak területén van NOR vesztés http://www.spokane.wsu.edu/research&service/hrec/medical_sciences/RobertsonianTranslocationResource.asp

A. PERICENTRIKUS inverzió magába foglalja a centromérát B. PARACENTRIKUS inverzió nem érinti a centromérát http://www.chromodisorder.org/sytrix/card_list.php3?dbid=63&id=642

5. GYŰRŰKROMOSZÓMA DNS replikáció zavart Telomerák delécióját követően alakul ki Súlyos következmények : DNS replikáció zavart

A testvér kromatidák abnormális (a hossztengelyükre 6. IZOKROMOSZÓMA A testvér kromatidák abnormális (a hossztengelyükre merőleges) szétválása A karokon lévő sok gén elvesztése miatt gyakran letális

ÁTRENDEZŐDÖTT KROMOSZÓMÁK Mi történik meiózisban? Milyenek lesznek az ivarsejtek? Az ivarsejtek lehetnek : normálisak, kiegyensúlyozott mutáció hordozók hibásak

kiegyensúlyozatlan  beteg utód Normális Példa: Reciprok transzlokáció - meiózisban homológ kromoszómapárok szétválása 2 kromoszóma (1 pár) helyett 4 kromoszóma áll össze kiegyensúlyozott kiegyensúlyozatlan  beteg utód Normális

Szerkezeti kromoszómarendellenességekre jellemző: ÖSSZEGZÉS Szerkezeti kromoszómarendellenességekre jellemző: A töréspontok általában a nem-kódoló régiókban vannak Diploid szervezetek jobban tolerálják a genetikai anyag feleslegét, mint a hiányát A kiegyensúlyozott hordozók általában normális fenotípusúak Az átrendezett kromoszómák meiotikus párosodása gyakran abnormális Nagy a kiegyensúlyozatlan kromoszóma rendellenességű utód születésének kockázata A kiegyensúlyozatlan rendellenesség súlyos fenotípusbeli elváltozást vagy halált okoz ( Kivételek azonban előfordulnak )