A tumorok és az immunrendszer kapcsolata A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai

- benignus (jóindulatú, pl. ciszta) - malignus (rosszindulatú) = RÁK Daganat (tumor): - benignus (jóindulatú, pl. ciszta) - malignus (rosszindulatú) = RÁK

Mi a rák? Rák Normál szövet Jóindulatú tumor Normális körülmények között a szervezet minden sejtje folyamatos párbeszédet folytat a szomszédaival arról, hogy vajon pihenjen-e vagy dolgozzon, osztódjon-e vagy pusztuljon el, és ezáltal a sejtek egymással együttműködve egészséges szövetet hoznak létre. Néha azonban egy sejt génjei károsodnak, és többé nem képes hibátlan fehérjéket termelni. Ennek következtében a sejt nem tud megfelelő párbeszédet folytatni a szomszédaival. Ha egy ilyen sejt osztódni kezd, akkor annak a szövetnek egy része úgynevezett daganattá növekszik. Ebben a stádiumban a daganat jóindulatú, és nem okoz bajt. A daganatos sejtek azonban viselkedhetnek alattomosabban is. Ezek a rosszindulatú sejtek nemcsak eredeti helyükön hoznak létre daganatot, hanem a környező szövetekbe is behatolnak, vagy a testfolyadékokban vándorolva a szervezet egyéb pontjaira is eljutnak, és ott szaporodva újabb daganatokat hoznak létre (áttétek). Ezeket a daganatokat hívjuk ráknak. Rák

„Jóindulatú” és „rosszindulatú” tumorok

A rák a szervezet legkülönbözőbb részein alakulhat ki Tüdő Hasnyálmirigy Gyomor Vastagbél Milyen fajtái vannak a ráknak? A szervezetünk két részre osztható: az egyik a felszín, a másik a belső részek. Noha az emésztőszervek, mint a gyomor vagy a belek a testünk belsejében találhatók, mégis a felszínhez soroljuk őket. Az ilyen felszíni szövetekből kialakuló rákok a karcinómák. A rák egyéb fajtái nevüket az alapján kapják, hogy a szervezet mely részében alakulnak ki. Így például csontban és izomban kifejlődő rák a szarkóma, míg a limfocitákból kialakuló rák a limfóma. A rák bármely fajtája ugyanúgy behatolhat a környező szövetekbe vagy elterjedhet a szervezetben, de a felszíni szövetekből kialakuló rákok (karcinómák) gyakoribbak, és többnyire idős emberekben fordulnak elő. epithél – karcinóma csont, izom – szarkóma leukocita – limfóma, leukémia stb. Hasnyálmirigy 5

FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai TUMOROK TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA Genetikai instabilitás Onkogének – funkció szerzéses változás ‘gain of function’ Tumor szuppresszor gének – funkció vesztéses változás ‘loss of function’ FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

A TUMOR KIALAKULÁSÁNAK ÖSSZETETT FOLYAMATA ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA Mitogének Növekedési faktor receptorok Másodlagos messengerek Transzkripciós aktivátorok Sejtciklus gének Malignus szöveti sejt Szöveti sejt ANTI-ONKOGÉNEK/ TUMOR SZUPPRESSZOROK INAKTIVÁCIÓJA Növekedés gátlók Transzkripciós represszorok Sejtciklus gátlók Programmozott sejt halál gének DNS helyreállító enzimek SZERZETT SAJÁTSÁGOK Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis

FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai TUMOROK TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA Genetikai instabilitás Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

Az immunrendszer reakciója TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS A tumor képződés „multi-hit” modelje Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA diszpláziás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma aberrációk IMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS TOLERANCIA Metasztatizáló colon carcinoma Knudson A.G. 2001 Adenomatous polyposis coli (APC) - tumor szuppresszor gén, kolorektális karcinóma

FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai TUMOROK TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA Genetikai instabilitás Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ Pre-malignus Malignus Metasztázis képesség FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

CERVIKÁLIS EPITÉLIUM GÉGECSŐ EPITÉLIUM metaplasztikus lapos normal lapos normal Diszplasztikus lapos A neoplázia első lépése a sejtes transzformáció. A normál epitélium metapláziáját lapos epitéliummá a dohányzás okozta krónikus irritáció váltja ki. A neoplázia következő lépése. A normál cervikális lapos epitélium diszplasztikus lapos epitéliummá válik. A diszplázia kóros növekedésű epitélium, de megfordítható folyamat. A sejtes transzformáció két potenciálisan visszafordítható folyamata, ami neopláziához vezethet: Metaplázia: a normál epitélium kicserélődése egy másfajta epitéliummá. A kiváltó ok megszűnésével visszafordítható. Diszplázia: az epitélium rendezetlen növekedése és érése, ami szintén visszafordítható a kiváltó ok megszüntetésekor.

Tumor specifikus antigének (TSA) és tumor-asszociált antigének (TAA) Peptid Ag-ek prezen- Tációja MHCI Mutációk, ráksejtek kialakulása Mutáns fehérjékből származó peptidek prezentációja Csak embrionálisan aktív gének reaktivá- ciója Normál fehérjék over- expressziója és felisme rése (T-sejt felismerés)

Tumor antigének kémiai vagy fizikai rákkeltők hatására kialakuló privát, egyedi sajátságokat mutatnak, pl. UV-sugárzás - vírus által előidézett – celluláris onkogének aktiválása pl. Burkitt limfóma – EBV leukémia – HTLV bőr és méhnyakrák – papilloma vírus Kaposi szarkóma – (HHV-8) onkofetális tumorantigének pl. karcinoembrionális antigén (CEA) – 2-6 hónapos magzatok gyomorbél és máj sejtjeinek glikoproteinje – vastagbélrákban, hasnyálmirigyrákban alfa-fötoprotein (AFP) – 1-3 hónapos magzat májsejtjei termelik, szérumglobulin hasnyámirigyrák, májrák szövetspecifikus differenciálódási tumorantigén pl. tirozinhidroxiláz – melanómában pontmutációval kialakult tumorantogének pl. p53-ban, ras-ban

Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket

Immun „surveillance” Tolerancia kiváltása A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillance” Tolerancia kiváltása TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

APC TUMOR 1 JEL: Antigén VAN VAN 2 JEL: Kostimuláció VAN NINCS 3 JEL: Vészjel VAN NINCS

Hogyan küzd az immunrendszer a rák ellen? Nyirokcsomó T-helper CD8Tc Dendritikus sejt B-sejt udjuk, hogy a szervezet az immunrendszert használja az idegen dolgok felismerésére és eltávolítására. De az eddigiek alapján világos, hogy a rákos sejtek a szervezet részét képezik. Akkor viszont mit tehet az immunrendszer a rák ellen ? Ha kialakul a rosszindulatú daganat, az immunrendszer képes azt eltávolítani egészen addig, amíg a rák kisméretű. Ezt a immunsejtek rendszeres ellenőrző körútjai teszik lehetővé. Vizsgáljuk meg, hogy működik az immunrendszer, és miért nem nyújt tökéletes védelmet ez ellen a betegség ellen. Mint más korábban kifejtettük, a rákos sejtek szervezetünk részei, de a többi sejttől eltérően viselkednek. Gyakran termelnek sérült fehérjéket, vagy olyan fehérjéket, melyeket más sejtek nem termelnek. Éppen ezek a fehérjék, az úgynevezett rákkal kapcsolt antigének, más néven Tumor-asszociált antigének azok, melyek az immunrendszer célpontjává válnak. Amint az immunrendszer észleli a tumor antigéneket, az immunsejtek támadásba lendülnek. A folyamat megegyezik a szokásos immunválasszal. A dendritikus sejtek bekebelezik a tumor antigéneket, és információt szállítanak róluk a T-sejteknek. Az ölő T-sejtek ezt követően elpusztítják a tumor antigéneket termelő rákos sejteket, míg a segítő T-sejtek utasítják a tumor antigének elleni antitesteket termelő B-sejteket, hogy fogjanak munkához. Az antitestek bármely útjukba kerülő rákos sejthez hozzákapcsolódnak, és lehetővé teszik a vérben úszkáló úgynevezett komplement molekuláknak, hogy a rákos sejteket megtámadják és elpusztítsák. Ezen kívül az immunsejtek egy másik típusa, a természetes ölő sejtek (NK sejtek) is képesek abnormális fehérjéik alapján azonosítani és elpusztítani a rákos sejteket. Így szabadul meg a szervezet a rákos sejtektől. Arra azonban azonban nincs garancia, hogy a szervezet képes lesz minden egyes rákos sejttől megszabadulni. Így például az antigént nem termelő ráksejtek, vagy az immunfolyamatokat irányító, citokin-termelő sejtekből kifejlődött ráksejtek képesek kicselezni az immunrendszer ellenőrzését, és ahogy osztódnak, végül rosszindulatú daganattá fejlődnek bennünk. Tumor antigén Tumor sejt (Tumor antigén nélkül) Metasztázis

A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag IL-2 IFN CROSS PRIMING

IL – 12 HIÁNYÁBAN A DENDRITIKUS SEJTEK TOLERANCIÁT INDUKÁLNAK A TUMOR ELLENES TOLERANCIA KIVÁLTÁSA NINCS GYULLADÁS ÉS IL-12 TERMELÉS M1 macrophage: MHCII, CD80, 86 iNOS, M2 macrphage: arginase + IL – 12 HIÁNYÁBAN A DENDRITIKUS SEJTEK TOLERANCIÁT INDUKÁLNAK

MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK Genetikai instabilitás ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLY MENEKÜLÉS macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK macrophage DS Genetikai instabilitás Immun- szelekció VÉDELEM Treg cells TUMOR CD8

A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI TUMOR ANTIGÉNEK Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció Elfedés (masking) – az ellenanyag kötődés hatására nincs effektor funkció Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist

A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI TUMOR EREDETŰ GÁTLÓ FAKTOROK Sok rákbetegben nő az opportunista fertőzések száma TGFβ- gátolja az immun sejtek aktivációját Csökkenti az MHCI expressziót gátolja az NK és CTL sejtek citotoxikus aktivitását Gátolja az ellenanyag termelést IL10 – immunszuppresszív Gátolja az MHCI expressziót és aTAP működését melanoma Sejteken Gátolja a DS-ek érését TUMOR EREDETŰ POTENCIÁLÓ FAKTOROK Angiogenezis faktorok – a tumor maga vagy immunsejtek termelik (pl TGFβ)

A rák kezelése immunterápiával (Fontos az immuntolerancia áttörése) Tumor műtéti eltávolítása Immun-terápia Primer tumor Áttétek Tumor-vakcinák Tumor- antigén DS DS-terápia adjuváns Tc Antitest-terápia Még az immunrendszer ellenőrző tevékenységét elkerülni, és osztódni képes rákos sejtek is hordoznak valamiféle antigéneket. Ha az ilyen antigének ellen immunválaszt tudnánk kiváltani, az lehetővé tenné a rák gyógyításást. Pontosan ez a célja a napjainkban folyó klinikai vizsgálatoknak. Terápia rák elleni védőoltással A tumor antigéneket és az immunrendszer működését fokozó anyagokat kombináló kezelés a rák elleni védőoltás ígéretét hordozza. Dendritikus sejt terápia Ezzel a módszerrel dendritikus sejteket izolálnak a szervezetből, majd miután megfelelő antigéneket adnak a sejtekhez (amelyeket azok felvesznek), visszajuttatják őket a testbe, hogy megkezdjék a harcot a rák ellen. T-sejt terápia Ölő T-sejteket és dendritikus sejteket izolálnak a szervezetből és tumor antigénekkel stimulálják működésüket. Az aktivált ölő T-sejteket ezután visszajuttatják a szervezetbe, hogy támadást indíthassanak a rák ellen. Az immunterápia önmagában nem képes nagyméretű rákos daganatok elpusztítására. Ezeket a daganatokat először sebészeti úton távolítják el, azután jöhet az immunterápia, hogy eltakarítsa a maradék rákos sejtekből álló apró áttáteket. Így alkalmazva a kezelés hatékony módszernek ígérkezik a rák kiújulásának megakadályozására. (Antitest terápia Az antitest terápia a tumor antigéneket felismerő antitestek alkalmazását jelenti. ) Az immunterápiák többsége még mindig kísérleti fázisban van. De vannak már olyanok, melyeket a gyakorlatban is alkalmaznak, mint például bizonyos rákok ellen kifejlesztett antitest terápiákat. A múltban tehetetlenül álltunk az olyan betegek mellett, akiknek egész szervezetében szétterjedt a rák. Az immunterápia azonban rajtuk is segíthet majd. DS + Tag DS-terápia antitest Tumor-spec. Tc

ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY Tumor protein-derived peptide Anti-idiotipe Ab Tumor protein Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Modified DC Irradiated tumor cell Tumor cell lysate Loaded DC Heat shock protein Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004

A TUMOR ANTIGÉNEK SZERKEZETE ÉS EREDETE MUTÁLT ONKOGÉNEK ÉS TUMOR SZUPPRESSZOR GÉNEK Részt vesznek a transzformációban Citoszólikus új detrminánsok – nem elsődleges célpontok Celluláris proto-onkogének  onkogének Ras, p53, Abl Pont mutációk, deléció, kromoszóma transzlokáció, virális gén inszerció MÁS MUTÁLT GÉNEK – nem szükséges a transzformációhoz A gazdasejt celluláris fehérjéi random mutációval képződő peptidjei KÓROSAN TÚL EXPRESSZÁLT NORMAL SEJT FEHÉRJÉK Alacsony/ritka expresszió a normál sejtekben – az immunrendszer ignorálja A korai sejt fejlődés során expresszálódik – az immunrendszer ignorálja ONKOGÉN VÍRUSOK ÁLTAL KÓDOLT TUMOR ANTIGÉNEK Immunogén, közös virális fehérjék DNS vírusok – Papova, Herpes, Papilloma RNS vírusok – Retrovírusok HTLV ONKOFETALIS ANTIGÉNEK A fejlődés során gátlódik a kifejeződésük  tumor sejtekben felszabadult gátlás Tumor markerek – karcinoembrionális antigének CEA, karcinoma specifikus Alfa-fetoprotein AFP, hepatocelluláris karcinoma MEGVÁLTOZOTT GLIKOLIPIDEK Gangliozid, vércsoporthoz kapcsolódó szénhidrátok, mucin SZÖVET SPECIFIKUS DIFFERENCIÁCIÓS ANTIGÉNEK CD10/CALLA Common Acute Lymphoid Leukemia Antigen Melanoma antigének