Hallgatóknak előadás vázlat Dr Jármay Katalin PhD főiskolai tanár Diabetes mellitus Hallgatóknak előadás vázlat Dr Jármay Katalin PhD főiskolai tanár

Statisztikai rizikóállapotok-I.: glukózanyagcsere korábbi zavara (Prev AGT) (previons abnormality of glucose tolerance) pl. anamn-ben gestációs dm. Glukózanyagcsere lehetséges zavara (Pot AGT) (potential abnormality of glucose tolerance) pl: Egypetéjű ikertestvér, 4000 g feletti újszülöttet szülő nő

Statisztikai rizikóállapotok-II. csökkent glukóztolerancia (IGT) (impaired glucose tolerance) későbbikben kialakulhat manifest dm. Fokozott a hajlam ISZB-re Köztes állapot dm és norm. anyagcserehelyzet között.

Insulin szintézis: Norm. VC szint: 3,6-6,2 mmol/l (éhomi) – eredete: máj termeli saját glicogenből- glucogenolysis Fehérje-zsír: glyconeogenesis Éhomi esetben: basalis insulin secreció Étkezés után: 30’ után insulin secreció Insulin szint : VC 10,0 mmol/l – polyuria Energia biztosítása zsírok-fehérjék- lebomlásával – fogyás Anaerob anyagcsere: acidosis

Klinikai fogalmak: Csökkent glukóztolerancia: (imparied glucose tolerance- IGT) éhomi VC: 6,2-7,8 mmol/l OGTT: 75 g glukózzal végzett terhelést követően 2 órával a VC értéke: 7,8-11,1 mmol/l Diabetes mellitus: klasszikus klinikai tünetek éhomi VC > 7,8 mmol/l terhelés után 2 órával > 11,1 mmol/l éhomi VC ismételten > 7,8 mmol/l

Klasszikus klinikai tünetek-II: II. típusú diabetes mellitus (NIDDM) obesitas! Hypercholesterinaemia Hyperurikaemia Inzulinrezisztencia – hyperinsulinaemia Metabolicus X syndroma

A glykaemiás index definíciója: az adott étel glukózhoz viszonyított vércukoremelő képessége (%) 90-100%: burgonypüré, méz, minden üdítő 70-90%: zsemle, kifli, fehér kenyér 30% alatt: fruktóz, szorbit, lencse, bab, retek, cékla A glykaemiás index figyelembe vételének előnyei postprandiális vércukoremelkedés csökken össz- és LDL-cholesterin szint csökken kóros fibrinolítikus paraméterek javulnak

A diétás elvek összehasonlítása 1-es és 2-es típusú diabetesben 1-es típus 2-es típus kalória átlagos/fokozott bevitel csökkentett bevitel diéta szerepe csak inzulin mellett monoterápia is lehet elosztás egyenletes lehetőleg egyenletes időpontok szigorúan tartandó lehetőleg tartandó közti étkezés kell(?) mérlegelendő

Az orális antidiabeticumok felosztása 1. Antihyperglykaemizáló szerek a) felszívódás gátlása útján ható szerek b) biguanidok c) „inzulin-sensitizer”-ek 2. Hypoglykaemizáló szerek a) sulfonylureák b) benzoylsav-származékok, „glinidek”

A szemléletváltozás okai a 2-es típusú diabetes kezelésében a diagnózis előtti betegségtartam jelentősége hyper-és hypoinzulinizmus egyaránt lehet posztprandiális állapot kóroktani szerepe

Befolyásolandó/befolyásolható kóroktani tényezők 2-es típusú diabetesben inzulinszekréció kóros viszonyainak helyreállítása inzulinrezisztencia csökkentése glukóztoxicitás megszüntetése

Oralis antidiabetikumok: Alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzimgátlók: CHO-hatás és felszívódás elnyúlik Acarbóz-migitol: bélnyh-a kefeszegélyben reveszibilisen gátolják az alfa-glukozidáz- hydroxiláz enzimeket - oligoszacharid, diszacharazid: monaszacharid Hatásukra: étkezés utáni VC-szint emelkedés Hyperinsulinaemia Hypertrigliceridaemia

Oralis antidiabetikumok: I. Alfa-glukozidáz-hidroxiláz enzimgátlók: Mellékhatás: oligo – diszacharidok, melyek nem bomlanak le – bélbaktériumok fermentálják – puffadás, flatulencia, tenesmus, hasmenés.

Oralis antidiabeticumok: II: Biguanid vegyületek INZULIN ÉRZÉKENYÍTŐK i- senzitizers - gátolják a májban a glukoneogenezist - növelik a receptorokban az inzulin hatását - növelik a glukózfelhasználást az inzulinra érzékeny szövetekben: izomzat elsősorban.

Oralis antidiabeticumok: II: Biguanid vegyületek lassítják a bélben a glukóz felszívódását inzulinelválasztást tartósan magas VC-szint esetén tiglicerid – szint HDL choleszterin-szint Szabad zsírsav-szint TCT aggregációt gátolják Vérnyomást mérséklik, szív-, érszövödmények

Oralis antidiabeticumok: II: Biguanid vegyületek Mellékhatás: tejsavacidózis: mert gátolja a májban a gluconegenesist, perifériás glukóz felhasználást TILOS adni hypoxiához vezető állapotokban: szív-tüdőbetegségek Máj-veseelégtelenség Erős fizikai munkavégzésben

Oralis antidiabeticumok: II: Biguanid vegyületek Mercformin (850 mg) 1-3x 1 tbl. étkezés után Adebit (50 mg) 3-4x 1-2 tbl. Metformin Adimet (500 mg, 850 mg) Silubin retard

Oralis antidiabeticumok: III: Sulfanylurea vegyületek: INZULIN KIVÁLASZTÓK c-secretizers Inzulin elválasztás, első fázisát állítják helyre – inzulinelválasztás a pancreas béta sejtjeiben 11 mmol/l VC szintnél a leghatásosabb minél alacsonyabb a VC szint, annál hatékonyabb, mert a hyperglykaemia fokozza az inzulinelválasztást – csökken a növelhető tartalék.

Sulfanylurea vegyületek: TILOS adni terhességben! Teratogén hatás Májbetegségben – májban bomlanak le Ha csökken a lebomlás – hypoglycaemia

Sulfanylurea vegyületek: Gilemal (5 mg lesz 2,5 mg-s is!) Glucobene, Glibenclamid Pharmavit 3,5 mg-s tbl. Gilemal Mikro (3,5 mg) Diaprel Minidiab, Amaryl

Új terápiás lehetőségek a 2-es típusú diabetes kezelésében „Glinidek” A glibenclamid benzoesav derivátumai kizárólag az étkezés utáni inzulinválaszt befolyásolják igen gyorsan eliminálódnak kereskedelmi forgalomban: repaglinid, nateglinid NOVONORM, STARLIX

Roziglitazon és glimepirid (szulfanilurea) fix kombináció: Új terápiás lehetőségek a 2-es típusú diabetes kezelésében AVAGLIM: Új Fix kombinációs antidiabeticum Roziglitazon és glimepirid (szulfanilurea) fix kombináció: Glimepirid a béta-sejtek inzulinsecretióját fokozza Roziglitazon a megtermelt inzulin iránti érzékenységet fokozza a célszervekben Additív módon javítja a vércukorkontrollt. A Roziglitazon emellett életben tartja a béta-sejteket

Új terápiás lehetőségek a 2-es típusú diabetes kezelésében Inkretinek Postprandiális glükózszint kóros emelkedésének hatékony kezelése régi hiányossága a diabetes kezelésének: Inkretinek felfedezéséhez vezető felismerés: A p.os és iv. adott azonos mennyiségű glukóz jelentősen eltérő inzulinválaszt eredményez: p.os bevitelt követő inzulinválasz>iv. glukóz bevitelt követő inzulinválasznál. A bélnyálkahártya sejtjeiből felszabaduló hormonszerű pepitdek állnak a jelenség háttérében.

Új terápiás lehetőségek a 2-es típusú diabetes kezelésében Inkretinek Két hormonszerű peptid felelős az inkretin hatásért: Glucagonszerű peptid-1 (GLP-1)- termelődési hely: ileumban és a colon kezdeti szakaszának nyh. spec. „L”-sejtjei. Elválasztási inger: táplálékfelvétel, glukózdependens a hatás: az inzulin secretiót serkenti. Glukózdependens inzulinotrop peptid (GIP)

Új terápiás lehetőségek a 2-es típusú diabetes kezelésében Inkretinek Glukózdependens inzulinotrop peptid (GIP) Termelődési hely: duodenum, jejunum kezdeti része „K”-sejtjei Hatásuk gyorsan (2-3 perc) lezajlik, ezért az inkretin tengelyen ható gyógyszerek fejlesztérésre volt szükség:sitagliptin-Januvia Kombináció: elsősorban Metforminal ajánlható

Az inzulinkezelés alapvető jellemzői cél: -szubsztitúció -glukóztoxicitás megszüntetése inzulinnal kezelt lehet: - 1-es típusú diabetes (minden beteg) - 2-es típusú diabetes - gestatiós diabetes - pancreatogén diabetes endogén inzulin: pancreas v. portaemájperiféria exogén inzulin: sc szövetperiféria a. hepaticamáj

Inzulinkészítmények csoportosítása hatáskezdet és tartam alapján (óra) csoport kezdet csúcs tartam ultragyors 1/10-1/6 1/2 2-3 gyors 1/4-3/4 1-3 5-6 intermedier 1-2 6-8 10-16 hosszú 2-6 6-26 20-28

Rendelkezésre álló inzulinok hazánkban 2006-ban 1. 1. Gyors hatású inzulinok Actrapid HM ampulla, penfill 3 ml, Novolet Humulin R ampulla, cartridge 3 ml Humalog cartridge 3 ml, Novorapid penfill 3 ml 2. Intermedier NPH készítmények Insulatard HM ampulla, penfill 3 ml, Novolet Humulin N ampulla, cartridge 3 ml 3. Közepes hatástartamú cink-inzulinok: Monotard HM ampulla Humulin L ampulla

Rendelkezésre álló inzulinok hazánkban 2006-ban 2. 4. Hosszú hatástartamú inzulinok Ultratard HM ampulla Humulin U ampulla Lantus penfill 3 ml Levemir penfill 5. Premix készítmények (gyors+intermedier keverék) Mixtard 10-50 ampulla, penfill 3 ml, Novolet Humulin M1-M5 ampulla, cartridge 3 ml Novomix 30 penfill

Hajnali jelenség 1981 óta ismert definíció: estétől reggelig bekövetkező vércukoremelkedés, melyet nem előz meg hypoglykaemia okai: -vacsora előtt adagolt inzulin szintje reggelre csökken -5 óra után a máj glükóztermelése nő -növekedési hormon secretio fokozódása -reggeli inzulinrezisztencia (máj, izomszövet) -reggeli inzulin clearance fokozódása

Somogyi effektus 1938 óta ismert definíció: hyperglykaemia, melyet hypoglykaemia előzött meg 72 órán belül jelentkezhet, napszaktól függetlenül pathomechanizmus: a hypoglykaemia utáni adrenerg reakció kontrainzuláris hatása diagnosztika: hyperglykaemia előtti időszak konzekvens vércukorellenőrzése, HbA1c terápiás konzekvencia: előző inzulindózis csökkentése Kompenzáló dózisemelés nem ajánlott!

Inzulinigényt befolyásoló gyógyszerek glucocorticoidok contraceptivumok cyclosporin nem kardioszelektív béta-blockolók nikotinsav

Orális antidiabetikummal kombinált inzulinkezelés séma: nappal sulfanylurea-éjjel intermedier vagy hosszú hatású inzulin alapelvek: a sulfanylurea még emelni képes a postprandiális inzulinszekréciót éjjel az inzulin gátolja a hepatikus glukóz produkciót csökken a béta sejtek károsodása rövid hatású sulfanylurea adandó inzulin: Insulatard HM, Humulin N, Ultratard, Humulin U, (Lantus?)

Gestatios diabetes Definíció: a terhesség alatt felismerésre kerülő anyagcserezavar Etiológia: -placenta diabetogén steroid hormonjai -inzulinrezisztencia -túlsúly (?) korai 2-es típusú DM (?) Jellemzői: -terhességek 4 %-ában (2000 beteg/év!) -kezelés nélkül malformatio a 7. hétig -inzulin szükséges, ha diéta mellett: éhgy. vércukor: > 6 mmol/l p. p. vércukor: > 8 mmol/l -szűrés: 24.-28. hét között PER OS ANTIDIABETIKUM KONTRAINDIKÁLT!

Perifériás érbetegség A diabetes leggyakoribb szövődményei Microvascularis Macrovascularis Retinopathia Cerebrovascularis betegség Coronaria szűkület Nephropathia Perifériás érbetegség Neuropathia The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl. 1): S5-S20

A diabetes mellitus szövődményei Felosztás Akut ketoacidózis laktát acidózis hyperosmolaris állapot hypoglykaemia

A diabetes mellitus szövődményei Krónikus nephropathia microangiopathia retinopathia neuropathia macroangiopathia

A DKA jellemző tünetei Tünet Valószínű ok polyuria osmotikus diuresis szomjazás exsiccosis puha szemgolyó exsiccosis gyengeség fehérje-és volumenvesztés hányás gyomorstasis hasi fájdalom ileus, elektrolit deficit izomgörcsök K-hiány acetonos lehelet hyperketonaemia Kussmaul légzés acidosis hypotonia acidosis, volumenvesztés tachycardia acidosis, volumenvesztés száraz, meleg bőr acidosis, vasodilatatio

A DKA laboratóriumi jellemzői Hyperglykaemia (>14 mmol/l) Hyperketonaemia Glykosuria, acetonuria Alacsony artériás pH (<7,3) Alacsony plazma bikarbonát (<15 mmol/l) Változó serum kálium szint

A hypoglykaemia klinikai tünetei Vegetatív tünetek Pszichés tünetek Neurológiai tünetek  Farkaséhség  Verejtékezés  Fejfájás  Fáradtság  Remegés  Tachycardia  Álmatlanság  Orientációs zavar  Depresszió  Mentális zavartság  Automatizmus  Paresthesia  Nehézkes beszéd  Látászavar  Pupilláris gyengeség  Csökkent koordináció  Reflex-abnormalitások  Bénulások  Eszméletvesztés  Görcsök

A ketoacidosis és a hypoglykaemia elkülönítése tünetek alapján Ketoacidosis Hypoglykaemia piros, száraz bőr sápadt, nyirkos bőr elnyomható, szapora pulzus telt, szapora pulzus hypotenzió normo-vagy hypertenzió puha bulbus kemény bulbus hyporeflexia Babinsky pozitivitás acetonos lehelet lehelet eltérés nélkül

Diabeteses macroangiopathia I. koszorúér-betegség 1. myocardium ischaemia 2. myocardium infarctus 3. diabeteses szívizombetegség

Diabeteses macroangiopathia II. Agyi érbetegségek csoportosítása kórlefolyás szerint: 1. Transiens ischaemiás attack (TIA) 2. Reversibilis ischaemiás neurológiai deficit (RIND) 3. Progresszív stroke 4. Completed stroke

Alsó végtagi érszűkület Leggyakrabban érintett erek: a. tibialis Diabeteses macroangiopathia III. Alsó végtagi érszűkület Leggyakrabban érintett erek: a. tibialis a. peronea Következménye: claudicatio ischaemiás fekély gangraena

A nephropathia diagnosztikája/követése vizelet: fehérjeürítés cukorürítés (csökkenhet!) üledék sejtjei szérum: kreatinin karbamid K, összfehérje, albumin a vese morfológiájának vizsgálata vesebiopszia (?)

A retinopathia kóroktana -retina capillaris fal gyengülése -microaneurysma képződés -arteriolák és capillarisok elzáródása -vér/retina gát permeabilitas -érújdonképződés és fibrosis -retinaleválás

A neuropathia kóroktana Vascularis hypothesist támogat: endoneuralis capillarisfal vastagodás vasculitis jelei capillaris occlusio állatkísérletek megfigyelései Metabolikus hypothesist támogat: diffúz jelleg hyperglykaemia súlyosbít polyol anyagcsereút szerepe myo-inositol szint Na/K-ATP-ase aktivitás 

Diabeteses neuropathia Gyakoriság: betegek 50%-át érinti 25 éves tartam után* 1-es típus: perifériás neuropathia: 28% autonom neuropathia: 36%** 2-es típus: perifériás neuropathia: 24%*** autonom neuropathia: 34%**** *Pirart J, Diabetes Care 1978, 1: 168-188. ** Tesfaye S, Diabetologia 1996, 39: 1377-1384 ***Cabezas-Cerrato J, Diabetologia, 1998, 41:1263-1269, ****Ziegler D, J Diabetes Compl 1992, 6:49-57