Az előadások sorrendje ez után Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással kezdődik! 1

A gyógyszerkutatás szabályozása 2

Ismétlés az elmúlt szemeszterből Valóban gyógyszerkutatást végzünk? Biztos? Vagy „csak” biológiailag aktív anyagokkal kapcsolatban „kutatunk”? 3

Biológiailag aktív anyagok kutatása Gyógyszerkutatás forgalmazható gyógyszerkészít-mény minél előbb figyelembe veszi, beépíti ami szükséges Biológiailag aktív anyagok kutatása publikáció, disszertáció… nem veszi figyelembe, csak a saját szakmai szabályait ami érdekes célja a gyógyszerengedélyezési (jog)szabályokat tárgya 4

A gyógyszerkutatás egymásra épülő fázisai „molekula-kutatás” állatkísérletes farmakológia gyógyszerformagyártásának rögzítése a hatóanyag minőségének rögzítése” állatkísérletes toxikológia humán klinikai vizsgálatok engedélyez-tetés gyógyszerforma-fejlesztés a hatóanyag gyártásának rögzítése” időskála (megkezdés) 5

Lehet a gyógyszert célratörően „kutatni” és lehet „kutatgatni” ! engedélyezésre benyújtható a dokumentáció valamilyen kutatási eredmény 1. ! 2. ? 3. ! 6

Szabályozható-e a gyógyszerkutatás? Van, ami jogszabályokkal, közvetlenül állatkísérletek: általános elvek és egyes vizsgálatok minőségbiztosítása humán klinikai vizsgálatok Az összes többi jogszabállyal csak közvetve jogszabály megmondja, hogyan kell a dokumentációt összeállítani és benyújtani, s szakmai útmutatókkal („soft law”) közvetlenül 7

Az új gyógyszer „kutatása és kifejlesztése” Nálunk gyakran mondják: a hatóanyag feltalálása a kutatás s ebből gyógyszerformát fejlesztenek Az angol R&D (research and development) értelme: ha kikutattak egy hatóanyagot, ebből akkor lesz gyógyszer, ha ki/továbbfejlesztik gyógyszerkészítménnyé! Nem választható szét és egyik sem magasabbrendű! 8

Tehát új gyógyszer: Új hatóanyagot találnak szintézis gyártás fizikai és kémiai minőség bomlási folyamatok Állatkísérletek farmakológia toxikológia Gyógyszerkészítmény-fejlesztés összetétel (ennek logikája) kémiai és gyógyszerforma-minőség eltarthatóság Klinikai vizsgálatok embereken A dosszié összeállítása, kísérőiratok, engedélyezés „kémiai dosszié” indirekt szab. direkt szab (GMP) „nemklinikai dosszié” indirekt szab. direkt szab. (GLP) „kémiai-gyógyszerészeti dosszié” indirekt szab. 9

Kémiai-gyógyszerészeti kutatás Jogszabállyal tehát indirekt módon szabályozott. Miniszteri rendelet melléklete (közösségi irányelv alapján) megadja a forgalomba hozatali engedélyhez benyújtandó dokumentációk sorrendjét (nagyjából jelzi a kutatás logikus, egymásra épülő lépésit!) és tartalmát Rengeteg útmutató („soft law”) ad direkt szabályozást 10

Kémiai-gyógyszerészeti kutatás Az elmondottakból („a gyógyszerkutatás indirekt szabályozása”)a forgalomba hozatali engedélyezési előadás gyógyszer-értékelésről szóló részében kapunk majd ízelítőt!

Állatkísérletek általános jogi szabályozása 1998. évi XXVIII. (állatvédelmi) törvény: az állatkínzás és az állatkísérlet definiálása Az állatkínzás tilos (kivéve liba tollfosztása, liba-kacsa tömése), életének kioltása csak szükséges esetben és elkábítása után 12

Állatkísérletek, általában Külön Korm. r. is van (243/1998. XII. 31.)! Kísérleti állat: élő gerinces állat Az állatkísérletek szabályozása:csak engedéllyel rendelkező intézmény, csak oktatási-kutatási célból (szépítőszerhez pl. nem!), a lehető legkisebb számú állat, lehetőleg kábítás alatt 13

Állatkísérletek, általában Munkahelyi Állatkísérleti Bizottság, ez először jóvá hagyja a vizsgálati tervet A vizsgálati tervet a megyei Állategészségügyi és Élelmiszerellenőrző Állomás engedélyezi, ez hatósági felügyeletet is gyakorol... A MÁB le is állíthatja a vizsgálatot… 14

Good Laboratory Practice GLP A kísérletes toxikológiára vonatkozó, jogszabályban előírt minőségbiztosítási rendszer: a helyes laboratóriumi gyakorlat Good Laboratory Practice GLP 15

9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet a helyes laboratóriumi gyakorlat alkalmazásáról 16

Mire vonatkozik a GLP? A nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatokra Mi ez? Új anyagok biztonságos kezeléséhez ismerni kell Op, Fp, Lobb.p., toxicitás, lebomlás a környezetben, stb. adataikat az engedélyeztetésükhöz! 17

Tehát a GLP: olyan minőségügyi rendszer, amely a nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik, magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és a zárójelentés kibocsátását 18

Milyen “engedélyezendő” új anyagokra vonatkozik? gyógyszerek (humán, állat) növényvédő szerek ipari/háztartási “kemikáliák” 19

A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai Fizikai-kémiai Toxicitási (akut - krónikus, reprodukciós, magzati, karcinogenitás, lokális tolerancia, toxikokinetika) mutagenitási ökotoxikológiai vízi és szárazföldi szervezeteken (folytatódik) 20

A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai (folytatás) Vízben-talajban-levegőben lebomlás, bioakkumuláció szermaradvány (növényvédőszer) mikroklímára, természetes ökoszisztémákra való hatás az előzőekkel kapcsolatos analitikai-klinikai vizsgálatokra (klinikai: állat!) 21

A gyógyszerkutatáshoz szükséges állatkísérleteket… …pontosabban: az új szerek nem-klinikai biztonsági („relatív ártalmatlansági”) és hatásossági vizsgálatait nagyon sok útmutató („soft law”) szabályozza – ezekről majd a forgalomba hozatal engedélyezését megelőző értékelésről szóló előadásban! 22

A humán klinikai vizsgálatok szabályozása § 23

Vigyázat, a jogi szabályozásban itt nagyon könnyű eltévedni… Az egészségügyi törvényben külön fejezet: Orvostudományi kutatások A gyógyszertörvényben fejezet a Klinikai vizsgálatokról 235/2009. (X. 20.) Korm. R. az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési szabályairól 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról 24

De ha valaki ezzel foglalkozik: Az Egészségügyi Tudományos Tanácsról szóló Az orvosbiológiai kutatásokról szóló Az orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálatáról szóló EüM rendelet De jobb, ha végignézi a közigazgatási hatósági eljárásokról szóló törvényt is! 25

Ugyanis mi történt? A megbízók, klinikusok, a klinikai vizsgálatszervező cégek „sírtak”, hogy csökken a vizsgálatok száma, egyszerűsítsük a meglévő – kiváló – szabályozási rendszert Az EU Innovative Medicines Initiative keret-együttműködése hazai rendezvényein meg is állapodtunk… …de a minisztériumi (főleg IRM) jogászok beléptek… …és sokkal bonyolultabb lett, mint amilyen volt! 26

Dekódoljunk „Emberen végzett orvostudományi kutatás”: minden ilyen kutatás, ami nem 2. és 3. (pl. új sebészeti technika…) „Vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata”: gyógyszernek szánt új szer Alcsoportja: beavatkozással nem járó vizsgálat (lásd később) Orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata: pl. új pacemaker 27

A logika azt diktálná, hogy… …az „orvostudományi kutatás” az általános, ennek része (mint „különös”) a „készítményekkel” végzett kutatás szabályozási szempontból azonban alapvető különbségek vannak közöttük, az utóbbi szigorúbb! 28

Ami azonos (később mindez érthető lesz) Mind a készítménnyel, mind az a nélkül végzett humán kutatás csak egészségügyi érdekből végezhető, hozzá vizsgálati terv informált beleegyezés (kiemelten: /korlátozottan/ cselekvőképtelen) engedély etikai jóváhagyás kell (más hasonlóságok is vannak) 29

Klinikai vizsgálat tehát Vizsgálati készítménnyel Ezzel, de „beavatkozással nem járó” forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerrel, de azt nem a vizsgálat miatt kapja a beteg nem térnek el az alkalmazási előírástól a beteggel semmi más nem történik, mint a „normál” kezelés során az adatokat epidemiológiai módszerrel elemzik (voltaképpen: szokásos módon kezelt betegek adatainak utólagos feldolgozása!) Orvostechnikai eszközzel Egyéb (pl. sebészet)

Klinikai vizsgálatok, 1 -  Engedélyez OGYI ETT TUKEB EEKH Vizsgálati készít-mények Vizsg. kész., beavatko-zással nem járó Orvos-technika Egyéb orvos-biológiai Engedélyez OGYI ETT TUKEB EEKH ÁNTSZ Region. Int., egyes eset: eü. miniszter Szakható-sága OEK (im-munológia) (OGYI, csak (szak-vélemény!) OGYI (ha benne gyógy-szer is) - Etikai szakható-ság ETT KFEB  ETT HRB Regionális EB

Klinikai vizsgálatok, 2  Jogorvoslat (Bíróság) ETT Elnökség OTH Vizsgálati készít-mények Vizsg. kész., beavatko-zással nem járó Orvos-technika Egyéb orvos-biológiai Jogorvoslat  (Bíróság) ETT Elnökség OTH Szakható-sága ETT TUKEB A vizsgálatot ellenőrzi OGYI EEKH ÁNTSZ Regionális Intézet

(jelmagyarázat) ETT = Egészségügyi Tudományos Tanács, ennek etikai bizottságai: TUKEB = Tudományos Kutatásetikai Bizottság HRB = Humán Reprodukciós Bizottság KFEB = Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság 33

A valóságban ennél is bonyolultabb …de nem foglalkozunk minden részlettel Például a klinikai vizsgálati terv lényegesebb módosítása: A KFEB-nek 30 napja van Az OGYI-nak 22 napja Ezt Korm. R. írja elő: naptári nap Ezt közvetlenül nem írja elő jogszabály, a közigazgatási eljárási törvényből következik: munkanap!

Az egészségügyi tv. …általános szabályozásával kezdődik: Emberen végzett orvostudományi kutatások fejezet Általános, pl. új műtéti technikára is vonatkozik, de ez még a szerekkel való klinikai vizsgálatokra is 35

Emberen végzett orvostudományi kutatás Kizárólag új diagnosztikai eljárás, kezelési mód, megelőzés, rehabilitáció amely eltér a megszokott eljárástól és/vagy nem (teljesen) ismert anyagokkal/eszközökkel 36

Emberen végzett orvostudományi kutatás Feltételei (különböznek): Cselekvőképes Nem/korlátozottan cselekvőképes Sérülékeny/függő helyzetű személyek: külön-külön szabályozás 37

Orvosbiológiai kutatás cselekvőképes személyeken A kutatási tervet előzetesen engedélyezték (lásd később) Korábbi vizsgálatok alátámasztják a jogosságát A kockázat/haszon viszony megfelelő aránya Másképp (állaton, stb.) nem is lehet A személy beleegyezett 38

A személy beleegyezése Írásban adott beleegyezés szóbeli és írásbeli felvilágosítás után: önkéntes, bármikor visszavonható mi ez a vizsgálat, célja, ideje mi történik vele, kellemetlenségek (pl. éjjel felkeltik, vért vesznek) milyen előnye származhat kockázat, a kártalanítás módja ha nem vállalja: milyen egyéb lehetőségek a felelős személy (vizsg. vezető) neve 39

Kiemelt „személy”-típusok, akikre speciális szabályok vonatkoznak Cselekvőképtelen Korlátozottan cselekvőképes Cselekvőképes, de sérülékeny függő helyzetű 40

Orvostudományi kutatás cselekvőképtelen személyeken Minden előző érvényes, azzal a különbséggel, hogy Jogi képviselője egyezett bele A kutatás a személy érdekét szolgálja (kivételek lásd később!) Cselekvőképes személyen nem lehet 41

Orvostudományi kutatás korlátozottan cselekvőképes személyeken Lásd cselekvőképtelen, de azzal a különbséggel, hogy Jogi képviselője mellett maga is beleegyezett (gyermek is!) 42

Eltérés lehetséges az „a személy érdekét szolgálja” követelménytől Mind cselekvőképes, mind cselekvőképtelen vagy sérülékeny személyek esetében előfordulhat az eredmény - belátható időn belül - hasonló személyek érdekét szolgálja influenza-vakcina kipróbálása! minimális a kockázat az egészségügyi miniszter engedélye kell – „de ez vizsgálati készítményekkel végzett vizsgálatra nem vonatkozik! 43

“Sérülékeny” személyek Állapotos/szoptató nők: orvosbiológiai kutatásba csak akkor vonhatók be, ha saját/gyermek/hasonló mások egész-ségügyi érdeke máson nem is lehet az egészségügyi miniszter (az ETT véleménye ismeretében) engedélyezi – de nem „szerekkel végzett” esetben 44

Függő helyzetű személyek Katonák, fegyveres testületek tagjai Fő szabályként nem vonhatók be vizsgálatba (parancsolnak nekik!) – kivétel pl. katonai kórház Rabok Fő szabályként csak akkor vonhatók be, ha a vizsgálat az ő egészségügyi érdekeiket szolgálja

Mikor lehet a személy beleegyezésétől teljesen eltekinteni Igen sürgős maga a beavatkozás, és az új eljárás igen nagy valószínűséggel az egyén egészségét szolgálja 46

Etikai bizottság Független Orvos, jogász, teológus, etikus, pszichológus tagjai is (nem csak orvosok!) 47

Orvostud. kutatás az emberi génállomány bevonásával Nem irányulhat a leszármazott génállományára új egyed létrehozására 48

A gyógyszertörvény a vizsgálati készítményekkel végzett klinikai vizsgálatokról Az engedélyezés határideje nettó 60 naptári nap, ebből az etikai bizottsági véleményezésé 42 nap Az OGYI engedélye kell Immunológiai készítmények esetében az OEK szakhatóságként közreműködik 49

Klinikai vizsgálatok, részletek 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról 50

Mielőtt nekikezdenénk Néhány klinikai vizsgálati szakmai alapfogalom! 51

A klinikai vizsgálat fázisai Vizsgálati készítményekkel a klinikai vizsgálatokat több fázisban végzik ezek egymásra épülnek! minden újabb fázishoz az előző sikeres befejezése kell minden újabb fázis engedélyköteles

I. fázisú vizsgálat Kb. 6-20 személy, a vizsgálati készítmény tolerálhatóságának, biztonságosságának farmakokinetikájának bizonyos értelemben farmakodinámiájának vizsgálata egészséges önkénteseken néha (ha nagyon toxikus) betegeken AZ EMBER NEM NAGY PATKÁNY!

II. fázisú vizsgálat Nagyságrendileg 100 betegen, a készítmény farmakológiai hatása alapján kiválasztott indikációban a hatásosság igazolása a dózis-hatás összefüggés megállapítása az optimális terápiás dózis meghatározása a biztonságosság és a tolerabilitás további vizsgálata

III. fázisú vizsgálat Nagyságrendileg több száz – ezer betegen ált. kontrollált, randomizált a hatásosság, biztonságosság, tolerabilitás igazolása speciális betegcsoportok bevonása A GYERMEK NEM KIS FELNŐTT!

IV. fázisú vizsgálat A készítmény már forgalomban van! Az alkalmazási előiratának megfelelően vizsgálják cél: az előny/kockázat arány a biztonságosság-tolerálhatóság (ritka mellékhatások) további vizsgálata több történik a beteggel, mint az egyszerű kezelés során

Miért van szükség klinikai vizsgálatokra, mi ezek célja? Az új szernek van-e egyáltalán hatása? A legbiztosabban placebo-kontrollos vizsgálat esetében derül ki Ha van, ez a betegek milyen hányadánál jelentkezik, s milyen hányada nem tolerálja? Mindez hogyan viszonyul a jelenleg ilyen betegség esetében használt szerhez? (Szuperior, inferior?) A legbiztosabban akkor derül ki, ha a két szert párhuzamosan vizsgálják!

A betegek ugyanarra a gyógyszerre nem egyformán reagálnak!

Nincs olyan gyógyszer, amitől a betegek 100%-a gyógyul!

Fázisokon kívül: bioegyenértékűségi vizsgálat Bioegyenértékűségi vizsgálat összehasonlító farmakokinetika (vér-, vizelet-szintek, intakt molekula vagy metabolit, éhes vagy jóllakott állapotban…) 60

Elrendezés Nyílt – kontrollált 2 (3) csoport vagy keresztezett (cross over) szimplavak vagy kettős vak (duplavak), általában randomizált 61

Kontrollcsoport A kontroll: placebo vagy már ismert szer Szimplavak: a beteg nem tudja, hogy melyik „ágba” került Kettősvak: a vizsgáló orvos sem Randomizáció: a „homogén” betegek véletlenszerűen kerülnek az egyik vagy másik csoportba 62

Szimplavak, kettős vak

Nyílt vizsgálat Minden vizsgálatba bevont beteg az új szert kapja 64

Keresztezett (gyakran bioegyenértékűség, vagy nagy inter-individuális szórások Először az egyik szert kapján, majd „kimosási periódus” (1-2 hét szünet), ezután a másikat 1 2 65

Kontrollcsoport Az egyik csoport (verum) az új szert kapja, a másik (kontroll) az összehasonlító (kontroll) szert (lehet placebo is) 1 2 66

Lépjünk tovább!

További definíciók, 1 Vizsgálati készítmény jogi okból nem nevezzük gyógyszernek investigational medicinal product, IMP hatóanyag vagy placebo gyógyszerformában, amit klinikai vizsgálat keretében vizsgálnak (az összehasonlító is lehet) Ide értendő, ha a jóváhagyott alkalmazási előírástól eltérően (adagolás, indikáció) használják, vagy a cél további adatgyűjtés 68

Tudjuk, mi az a placebo? Hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma És tudjuk, mi az a „nocebo-hatás”? Az emberek többsége a piros tablettát tartja erősebbnek vagy veszélyesebbnek!

További definíciók, 2 Klinikai vizsgálat (clinical trial) egy/több vizsgálóhelyen, egy/több vizsgálati készítménnyel, klinikai, gyógyszertani, farmakodinámiás hatása, nem kívánt gyógyszerhatásai, ADME, ártalmatlansága, előny/kockázat arány megállapítására, ide nem értve a beavatkozással nem járó vizsgálatokat 70

További definíciók, 3 Multicentrikus klinikai vizsgálat több helyszínen, ált. több országban egynél több vizsgáló által, a többi vizsgálati helyszín lehet EGT-tagállamban vagy harmadik országban is 71

Az esetleges etnikai faktorokat figyelembe kell venni 72

Etnikai faktorok (FDA) „ …etnikai faktorok: az adott populáció genetikus és élettani (intrinsic), valamint kulturális és környezeti (extrinsic) jellemzői“ 73

FDA: Classification of intrinsic and extrinsic factors 74

Pl. kórház is sokféle van… Afrikai kórház A Mayo klinika az USA-ban Kórház Bangladeshben 75

Orvosok, gyógykezelések… betegkezelés Malaysiában akupunktúra Ázsiában főorvos a volt Szovjet Közép-Ázsiában 76

További definíciók, 4 Egyenértékűségi vizsgálat equivalence study a vizsgálati készítmény és más gyógyszer bioegyenértékűségének (farmakokinetikai) vagy farmakodinámiás vagy terápiás egyenértékűségének megállapítása 77

Tovább definíciók, 5 Megbízó sponsor bármely (természetes, jogi) személy vagy jogi személyiséggel nem rendelkező gazdasági társaság aki/ami kezdeményezi, vezeti és/vagy finanszírozza a vizsgálatot Lehet maga a vizsgáló is! Ekkor mindenre köteles, amit a rendelet a „megbízó”-ra nevesít! 78

További definíciók, 6 Vizsgáló investigator orvos vagy fogorvos, aki adott helyen végzi a vizsgálatot Vizsgálatvezető principal investigator ha több vizsgáló is van, felelős vezetőjük 79

További definíciók, 7 Nem-kereskedelmi vizsgálat non-commercial trial a gyógyszeripartól független kutatók végzik, a gyógyszeripar részvétele nélkül ha az ipar csupán a szert adja ingyen adja, nem vesz részt 80

További definíciók, 8 Betegkövető lap Case Report Form nyomtatott/printelt, ebbe írják a kezelés-vizsgálat adatait Vizsgálói ismertető Investigator’s Brochure összefoglalja a gyógyszer preklinikai és/vagy előző klinikai vizsgálati adatait a vizsgáló számára, évente frissítendő a megbízó által 81

További definíciók, 9 Vizsgálati terv Protocol a vizsgálat célja, elrendezése, módszertana, beválasztási/kizárási kritériumok, statisztikai adatfeldolgozás, a monitorozási és a publikációs politika, módosítások Előzetesen elkészített leírás + a módosításai 82

További definíciók, 10 Vizsgálati alany Subject a vizsgálatban való részvételre felkért személy, rajta vagy a vizsgálati készítményt alkalmazzák, vagy kontrollszemélyként vesz részt 83

További definíciók, 11 Beleegyező nyilatkozat Informed consent a vizsgálatban való részvételre felkért cselekvőképes személy, ill. korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen személy esetén a jogi képviselő nyilatkozata (megértette, hogy miről van szó és vállalja a részvételt) 84

Két olyan definíció következik, amely nem csak klinikai vizsgálatok, hanem a forgalomban lévő gyógyszerek esetében is használt: nemkívánatos mellékhatás nemkívánatos esemény 85

További definíciók, 12 Nemkívánatos esemény adverse event a vizsgálati készítménnyel kezelt személy egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás ami nem áll szükségszerűen oki kapcsolatban a kezeléssel valószínűleg nem az okozta… beteg kiesik az ágyból, elüti egy autó… 86

További definíciók, 13 (nem kívánatos) Mellékhatás adverse reaction a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett a kezelt személy egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás ami feltehetően összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel valószínűleg az okozta… 87

További definíciók, 14 Súlyos mellékhatás, nemkívánatos esemény serious… a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett az alany életveszélybe kerül kórházi kezelése meghosszabbodik, maradandó károsodás vagy születési rendellenesség lesz, vagy meghal 88

További definíciók, 15 Nem várt mellékhatás unexpected… amely jellege vagy súlyossága eltér a vizsgálói ismertetőben, ill. engedélyezett szer esetén az alkalmazási előírásban szereplőtől 89

SUSAR (EU terminológia) Suspected Unexpected and Serious Adverse Reaction = feltételezett nem várt és súlyos mellékhatás

Tovább definíciók, 16 Toborzás recruitment a klinikai vizsgálatot végző egészségügyi szolgáltatónak az OGYI által engedélyezett nyilvános felhívása a célból, hogy az általa ellátott betegeken túl másokat is bevonjon egy vizsgálatba Kizárólag cselekvőképes vizsgálati alanyok részére Semmi reklámjelleg, a készítmény és a gyártó neve sem szerepelhet 91

Toborzás A vizsgáló egészségügyi szolgáltató: Saját honlap Nyomtatott sajtó Megbízó, szakmai és betegszervezetek 92

További definíciók, 17 Inspektor hatósági helyszíni ellenőr, aki a beteg adataiba is betekinthet, ezért egészségügyi diplomás Monitor a cég által megbízott GCP-szakértő, aki a cég nevében sűrűn ellenőriz 93

Általános szabályok A vizsgálati alany jogai, biztonsága, jólléte elsődleges, a tudomány és a társadalom érdekei másodlagosak Ezért a kutatás alanyát érintő kockázatot minimálisra kell csökkenteni 94

Általános szabályok, 2 Nem helyettesítheti a kezelést Nem lehet: „a jövő héttől úgyis részt vesz egy klinikai vizsgálaton, most nem kezeljük” Ha reproduktív korúakon: kiemelten kell vizsgálni: ezt befolyásolhatja-e? Az alany egészségügyi állapotát a bevonás előtt és folyamatosan ellenőrizni és dokumentálni kell bevonható-e? Az „egészséges önkéntes” gyakran nem egészséges nem veszélyeztetjük-e? 95

Fizetség, kompenzáció A vizsgálatba bevontak számára! Fizetés: csak nem-terápiás célú farmakokinetikai ilyen interakciós I. fázis bioegyenértékűségi Betegeknek csak kompenzáció (költségtérítés) ált. egész-séges 96

Tájékoztatás Szóban, írásban, magyarul, számára érthetően Rögzíteni kell a dokumentumban: cselekvőképes-e A tájékoztató iratból és a beleegyező nyilatkozatból 1-1 pld. az intézményi dokumentációban és a bevont személynél 97

Az írásos tájékoztató, legalább: A vizsgálat azonosító adatai ez: vizsgálat, ideje, hányan, menete, a beavatkozások jellege, gyakorisága, egyéb elfogadott kezelési lehetőség, a már megkezdett kezelés (ha volt) megszakításának esetleges következményei... 98

Az írásos tájékoztató 2 a várható kockázatok, kitérve arra, hogy lehetnek előre nem láthatók is mi az előny, vagy: hogy a konkrét személy részére ilyen nem várható az egyes csoportokba való vélet-lenszerű besorolás valószínűsége 99

Az írásos tájékoztató 3 kár esetén kezelés, kártalanítás, a felelősségbiztosító megnevezése a költségtérítés, ha van ilyen a beleegyezést bármikor indoklás nélkül visszavonhatja az adatkezelési szabályok 100

Az írásos tájékoztató 4 kerülhet placebo-csoportba, mit jelent ez a vizsgálati készítmény rövid ismertetése mi lesz vele a vizsgálat után (további ellátások, ha szükséges) 101

A beleegyező írásos nyilatkozat a vizsgálat azonosító adatai az egészségügyi intézmény neve a vizsgálatvezető és a tájékoztató orvos neve, beosztása, munkaköre a bevont személy adatai, TAJ száma, korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen esetén a törvényes képviselőé is 102

A beleegyező írásos nyilatkozat 2 A beleegyezést tájékoztatás után, befolyástól mentesen, annak tudatában adta, hogy az bármikor visszavonható az aláírás kelte a vizsgálatvezető vagy a tájékoztatás adó aláírása a nyilatkozattevő aláírása (ez a tájékoztató íven is!) 103

Tanúk? Csak akkor, ha a nyilakozattevő (vagy törvényes képviselője) analfabéta akkor 2 független tanú 104

A felvilágosítás további szabályai Ha új információ merül fel: az egészet meg kell ismételni Korlátozottan cselekvőképes: maga is (cselekvőképessége által meghatározott mértékben) Kiskorú: pedagógiai gyakorlattal rendelkező személy is legyen jelen 105

Kiskorúakon végzett vizsgálatok: csak akkor végezhető, ha nélkülözhetetlen a felnőtteken végzett vizsgálatok validálásához kapcsolatban van azzal a kórképpel, amiben szenved a kiskorú véleményét – amennyiben lehetséges – figyelembe vették folytatódik 106

Kiskorúakon végzett vizsgálatok 2 ha a helyzetértékelésre képes kiskorú nem akarja: nem lehet bevonni! az etikai bizottság gyermekgyógyász szakértőt is igénybe vett 107

Cselekvőképtelen nagykorúak Ha a személy nemet mond, akkor is el kell fogadni, ha cselekvőképtelen Ha még cselekvőképes állapotában nemet mondott: később sem vonható be Ha cselekvőképessé válik vizsgálat közben (pl. a kezeléstől): tájékoztatni kell 108

Cselekvőképtelen nagykorúak, 2 Bevonhatók, ha várható, hogy a vizsgálat előnyükre szolgál cselekvőképesen nem lehet (pl. pszichiátriai beteg) 109

Az engedélykérés előzetes feltételei Ha a megbízó mást bíz meg a vizsgálat szervezésével (Contact research organisation, CRO) akkor is ő felelős (Jogi képviselőjének) Székhelye az EGT-ben kell, hogy legyen 110

Készítménnyel végzett humán vizsgálat engedélyezése M.o.-on Vizsgálóhely Előzetes megegyezés Megbízó ill. CRO OGYI ETT KFEB EudraCT No megvan 42 nap 60 nap 111

Az engedély OGYI adja (az ETT Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága: KFEB egyetértésével: szakhatósági vétójog). Immunológiai szer: az OEK szakhatóságként az OGYI értékelésében közreműködik Csak (így engedélyezett) egészségügyi szolgáltató kaphat engedélyt! 112

Engedélyezési eljárás Kérelem az OGYI-hoz OGYI-értékelés (preklinika, eddigi klinika, szakmai indokoltság, a módszerek alkalmasak-e, a terv megfelelő-e, a kockázat kisebb, mint a várható terápiás előny, gyógyszerészeti-minőségi kérdések, toborzás) 113

Példa a vizsgálati terv szakmai elutasítására, 1 (Általános elv: ha kettősvak-elrendezésben a két csoport között nőni kezd a különbség, a kódot fel kell törni és azzal folytatni a kezelést, ami jobbnak bizonyult) Egy új vizsgálati készítményt olyan, nálunk forgalmazott gyógyszerrel hasonlított volna össze, de olyan indikációban, amire nálunk ennek a szernek nem kérték az engedélyezését

Példa a vizsgálati terv szakmai elutasítására, 2 Kenőcs a vizsgálati készítmény A vizsgálat elrendezése: kettősvak, placebo-kontrollos Vizsgálati terv: 2 naponta kell kenni, az első héten ezt az orvos teszi meg, majd a követő +3 héten maga a beteg A placebo-kenőcs fehér, a vizsgálati készítmény kenőcs halványsárga…

Engedélyezési eljárás (folyt.) KFEB: etikai-szakmai értékelés (tudományosan megalapozott-e homeopátia? megkapják-e a kellő ellátást, kockázatbecslés, a vizsgálatvezető szakmai alkalmassága, az egészségügyi intézmény feltételei, a tájékozta-tás és a beleegyező nyilatkozat megfele-lősége, indokolt-e a placebo, a biztosítás megfelelő fedezetet ad-e…) 116

Etikai-szakmai értékelés (folyt.) …a személyek költségtérítése, a vizsgálatban résztvevő és a vizsgáló díjazása, a toborzás, beválasztás módja, állapotos, szabadságában korlátozott, (korlátozottan) cselekvőképtelen-e, ennek indokoltsága, a személyes adatok kezelése, a vizsgálói ismertető tudományos adattartalma 117

Etikai-szakmai értékelés (folyt.) A KFEB maga is föltehet kérdéseket a kérelmezőnek Írásos vélemény: megfelel módosítást kér nem felel meg Ha többhelyszínű és már egy EU tagállam etikai bizottsága hozzá járult, ezt figyelembe veszi 118

Megtörtént etikai problémák 1 A betegek tájékoztatásának a szövege „Ha a vizsgálattal kapcsolatban egészségével kapcsolatos kár éri, kompenzációra jogosult…” Angol eredeti szó szerinti fordítása: „…kivéve, ha a kárt az okozta, hogy Ön a vizsgálati készítményt nem az előírt módon szedte.” A magyar szövegben: „…kivéve, ha Ön a vizsgálati készítményt nem az előírt módon szedte.” (Ha egy 3 hónapos vizsgálat során a napi 3x1 tablettából 1-et elfelejtett bevenni, akkor már nem jogosult kompenzációra?!)

Megtörtént etikai problémák 2 A betegek tájékoztatásának a szövege „A vizsgálat első, 3-ik és 15-ik napján néhány teáskanálnyi vért fognak venni Öntől…” (Az USA-ban ez nem probléma, Magyarországon a KFEB átíratta „néhány ml-nyi”-re)

Az OGYI engedélyező határozata Rögzíti a résztvevők számát, nemét, korát (vizsgálóhelyenként!) a megbízó, vizsgáló intézmény és a vizsgálatvezető adatait, a vizsg. várható időtartamát. Melléklete a KFEB etikai véleménye Ezek foglalkozási szabályoknak minősülnek 121

Foglalkozási szabály El lehet térni, de abban a tudatban, hogy per esetén a Bíróság a foglalkozási szabályt veszi alapul („az ilyen esetben elvárható”), tehát csak akkor nem ítélik el, ha meg tudja indokolni, hogy az adott körülmények között miért volt szükséges az eltérés 122

Az OGYI az engedélyező határozatot megküldi a kérelmezőnek (megbízó) az OEP-nek a KFEB-nek (ha szerepelt másik szakhatóság: annak is)

IKEB Intézeti Kutatás-Etikai Bizottság Feladata a vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának védelme, a vizsgálati terv helyszíni végrehajtásának figyelemmel kísérése (maga nem engedélyez!) 124

Nemkívánatos események és mellékhatások jelentése (a nem-kereskedelmi vizsgálatok kivételével)

Nemkívánatos események jelentése A súlyosakat (kivéve azokat, amelyeket a Vizsgálói kézikönyv vagy a vizsgálati terv kivételnek tekint) a vizsgáló jelenti a megbízónak és az IKEB-nek haladéktalanul, majd részletesen, írásban A többi közül azt, amit a vizsgálati terv előír, az ott megadott időközönként összefoglalva jelenti a megbízónak A megbízó minderről nyilvántartást vezet, igény esetén EGT-gyógyszerhatóság (nálunk: OGYI) rendelkezésére bocsátja

A súlyos mellékhatások jelentése 1 Halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR: a megbízó haladéktalanul (max. 7 napon belül) jelenti az EMA EudraVigilance adatbázisba ha Magyarországon történt: elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB-nek is további 8 napon belül az utánkövetési adatokat is

A súlyos mellékhatások jelentése 2 Minden egyéb SUSAR: a megbízó haladéktalanul (max. 15 napon belül) jelenti az EMA EudraVigilance adatbázisba ha Magyarországon történt: elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB-nek is

A súlyos mellékhatások jelentése 3 Minden SUSAR (nem Magyarországon történt): a megbízó időszakosan, de legalább 6 havonta jelenti elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB-nek és minden vizsgálónak is

A súlyos mellékhatások jelentése 4 Minden súlyos (de nem váratlan) mellékhatásról (bárhol történt): a megbízó évente 1 alkalommal jelenti elektronikusan az OGYI-nak és a KFEB-nek és minden vizsgálónak is

És mi történik a nem-kereskedelmi vizsgálatok során jelentkező SUSAR-okkal?

Mit tesz az OGYI e jelentésekkel nyilvántartást vezet a SUSAR-okról és nem-kereskedelmi vizsgálat esetében maga jelenti be az EMA EudraVigilance adatbázisába az előzőek szerint (itt a „megbízó” maga a vizsgáló) (egyéb vizsgálat esetében ezt a jelentést, mint láttuk, maga a megbízó cég teszi meg)

A klinikai vizsgálatok helyszíni ellenőrzése OGYI: a vizsgálati készítmény GMP szerinti gyártását az adatok dokumentálását a vizsgálóhelyen a GCP betartását a vizsgálatra engedélyezett készítményeket 133

OGYI-ellenőrzés Az OGYI évente legalább 1 alkalommal a GCP szerint ellenőrzi a KFEB (a kijelölt etikai bizottság) működését is 134

A vizsgálati készítmények gyártása Gyártás, címkézés: a GMP speciális fejezete (gondoljunk arra, hogy kontroll, esetleg placebo: speciális címkézés!) IV. fázisú: értelemszerűen forgalomban lévő gyógyszerrel, de fel kell tüntetni: “Vizsgálati minta, kereskedelmi forgalomba nem hozható” 135

Egészségügyi károsodás gyanúja esetén A vizsgálatot azonnal fel kell függeszteni! Az OGYI saját ellenőrzése alapján akkor is, ha szabálytalanságot észlel a vizsgálat tudományos megalapozottsága kétséges Feltételhez kötheti, vagy megtilthatja a folytatást Ekkor értesítés: KFEB, érintett EGT tagállamok 136

Ha a megbízó függeszti fel Értesíti azonnal az OGYI-t (az OGYI a KFEB-et) és minden vizsgálóhelyet Módosítások a vizsgálati tervben Hasonló az eljárás, mint az engedélyezés során 137

I. fázisú vizsgálóhelyek előzetes minősítése Magyarországon Az OGYI előzetes minősítésével Az intézményvezető kéri Klinika, kórházi osztály OGYI helyszíni (GCP) szemle, majd határozat 138

Az I. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei Az aktív betegellátástól elkülönített intenzív osztályos háttér a központi ügyeletre előírt minimális gép-, műszerpark (kivéve a szülészeti egységcsomagot és a gépkocsit) 139

Az I. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei A vizsgálóhely vezetője klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga A vizsgálatvezető: 140

A II. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei Klinikai vagy kórházi fekvőbeteg-osztály vagy szakambulancia van intenzív osztályos háttér van megfelelő diagnosztika megfelel a más jogszabály személyi tárgyi feltételeinek (az adott vizsgálathoz) 141

Az II. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei A vizsgálatvezető megfelelő klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga vagy <5 év egyetemi GCP-tanfolyam ha gyermekek is: a vizsgálók között gyermekgyógyász is 142

Az egyéb klinikai vizsgálóhely Intézményi osztály(os háttér) feleljen meg az általános minimumfeltételeknek Háziorvos: ha az előzővel szerződése van, háziorvosi (csecsemő-, gyermekgyógyászati) szakvizsga, egyetemi GCP-tanfolyam 143

Placebo alkalmazása: OGYI – KFEB közös módszertani levél 144

Placebo alkalmazása 1. Ha a kezelés elhalasztása nem jelent jelentős veszélyt a beteg számára és az új kezelés hatékonysága másképp nem bizonyítható, vagy az adott kórképre nincs megalapozott kezelés, vagy van, de toxikus és rosszul tolerálják 2. Mindig lehet: a legjobb kezelés kiegészítése (“add on” elrendezés) 145

az egyik az új készítményt, amit az elfogadott kezeléssel együtt adnak „Add on” elrendezés Két betegcsoport Mindkettő kapja az elfogadott kezelést mindkettő + 1 szert: az egyik az új készítményt, amit az elfogadott kezeléssel együtt adnak a másik placebot 146

„Add-on” placebo vizsgálat a jelenleg használt gyógyszer új szer placebo 147

Psychiátriai betegeknek placebo: Külön feltételek mellékletben, pl. nem lehet jelentős szuicid rizikó, csak korlátozott ideig, nem lehet major depresszió... 148

A helyes klinikai [gyógyszervizsgálati] gyakorlat Good Clinical Practice GCP 149

A GCP alapelvei A bevont személyek jóléte, egészsége, méltósága fontosabbak a tudományos eredménynél A várható terápiás előny/kockázat arányt előtte preklinikai kísérletekkel jellemezni kell, s ezt a vizsgálóval, de bizonyos mértékig a bevont személlyel is tudatni kell 150

A GCP fő fejezetei Etikai Bizottság A vizsgáló A betegek felvilágosítása A megbízó A vizsgálati terv Az OGYI GCP-inspektora ellenőrzi! 151