Mellékvesevelő MEN Karcinoid Dr. Csajbók Éva SZTE I. Bel. Klin. Endokrinológia 2008.09.15.

MELLÉKVESE Medulla: neuronalis ektodermából kettő együtt 5-8 g,kéreg a szerv 80%-a Jobb Y alakú ( vastagabb középen), bal félhold alakú Többszörös artériás elágazódás,sinusoidalis keringés Jobb v. supraren a v. cava inf.-ba ömlik, a bal a v. renalisba Fejlődése: indul a 4. fötalis héten, szteroidogenezis a 4. hónapra Kéreg: mezodermából, urogenitális sánc mediális részéből, egyetlen sejttípusból Medulla: neuronalis ektodermából Rétegei: 1. zona glomerulosa (15%) - aldoszteron szekréció (csak itt) nincs benne 17 hidroxiláz, nem képes glukokortikoid szintézisre 2. zona fasciculata (78%) - glukokortikoid (főleg cortisol) 3. zona reticularis (7%) - szexuálszteroid (főleg androgenek, ill. ösztrogének) 2.3. Androgéneket es glukokortikoidokat is képes szintetizálni

MELLÉKVESEVELŐ PRODUKTUMOK: SZÉRUMSZINTEK: Adrenalin: 20-90 pm/ml Noradrenalin: 10-450 nm/l LEBONTÁSUK: intraneuralis: MAO extraneuralis: COMT (cathecoloxymetyltransferase) Metabolitok egy része májban konjugálódik, majd a vesén ürül VIZELETBEN ÜRÜL: Adrenalin: 10 ug/nap (mellékvese eredetű) Noradrenalin:30 ug/nap (neuronalis) Konjugált adr+NA: 100 ug/nap (élelmiszerekből származik) Metanefrinek: 1000 ug/nap Vanilmandulasav (VMS): 7 mg/nap (mellékvese, IR eredetű)

KATEKOLAMIN SZINTÉZIS PNMT: phentolamin_n_metil-transferase: csak a mellékvesevelőben és min. a KpIR-ben termelődik (ezért van máshol többnyire NA termelés) Cortisol fokozza a PNMT aktivitást TH: rate limiting enzim

A hatás: adrenoreceptorokon Specifikusan kötik az endogén ligandjukat adrenalin, noradrenalin (epinefrin, norepinefrin)

ADRENALIN HATÁS

PHEOCHROMOCYTOMA ▪ Hipertenzió 0,5-1%-ának ez az oka A mellékvese velőállományából kiinduló daganat, mely katekolaminokat és encephalinokat és más peptideket termel ▪ Hipertenzió 0,5-1%-ának ez az oka ▪ 90%-ban a mellékvesében helyezkedik el 10% szimpatikus dúcokból: PARAGANGLIÓMA ▪ Ált. 3-7 cm Előfordulás: 10% gyermekkorban 10% bilaterális - 90% szoliter 10% familiárisan halmozódik 10% malignus MEN IIa és MEN IIb része is lehet

Előfordulás ▪ Csecsemőkortól a késői öregkorig bármely életkorban ▪ Az összes eset mintegy 10%-a jelentkezik gyermekkorban ▪ Az esetek 95%-a sporadikus, 5%-a örökletes szindrómák részjelensége ▪ Az esetek 90%-ában a mellékvesében, 10%-ában pedig a mellékvesén kívül (extraadrenalisan) helyezkedik el. ▪ A betegek hosszú távú követése alapján a mellékvesében elhelyezkedô phaeochromocytomák 2-10%-a, míg extraadrenalis lokalizáció esetén 15-30%-uk malignus

KLINIKAI TÜNETEK HIPERTENZIÓ adr. emeli a perifériás rezisztenciát ill. a szív stimulációja emeli a perctérfogatot, ami RAS-t aktivál ill. más peptidek, hormonok felszabadulása tarkíthatja a képet KLINIKAI FORMÁK: ▪ PAROXISMALIS HYPERTENSIOVAL JÁRÓ FORMA: hirtelen, spontán jel. (stressz, emóciók) igen magas RR más katekolaminerg tünetek: izzadás, remegés, sápadtság, palpitáció, mellkasi fájdalom, tág pupillák, csillogó szemek, néha hasi fájdalom, hányinger krízis után hipotenzió, bradikardia, poliúria jelentkezik ▪ ÁLLANDÓ HIPERTENZIÓ: állandóan magas RR értékekre rakódnak rá a krízisek ▪ ATÍPUSOS FORMÁK: csak mellkasi fájdalom vagy fejfájás, ritmuszavarok, agyvérzés

Klinikai tünetek folyt. Hypertonia 95%    perzisztáló 40%    paroxizmusos 25%    perzisztáló +paroxizmusos 25% atípusos  5% Fejfájás 75-100% Palpitatio 75-100% Izzadás  75-90% Hyperglycaemia 50-75% Proteinuria 50-75% Elsápadás  50-75% Mellkasi vagy hasi fájdalom 30-50% Szorongás 30-50% Orthostaticus hypotonia 30-50% Hányinger 25-40% Gyengeség 15-40% Kipirulás15-20% Nehézlégzés 10-20% Láz 10-60% Szédülés5-10% Obstipatio 10% Látászavar 3-20% Diarrhoea

Diagnózis- Biokémiai vizsgálatok Katekolaminok vagy bomlástermékeik biokémiai kimutatásán alapul Vizelet katekolamin és katekolamin metabolit (metanephrin, normetanephrin, vanilmandulasav) meghatározást 24 órán keresztül gyűjtött mintából végezzük (50 ml 20%os sósavra!!!!) - a gyűjtést nyugalomban, fizikai terheléstôl mentes körülmények között - az alkalmazott módszertôl függően az eredményeket befolyásolja: gyógyszerek: salicylát,methyl-dopa, l-dopa, nitroglycerin, sympathicomimeticumok, alfa- és béta adrenerg blokkolók, calcium antagonisták, tetracyclinek, monoamino-oxidáz gátlók ételek:kávé, kakaó, déli gyümölcsök - paroxizmusos rosszullétekkel járó phaeochromocytoma esetében a vizeletgyűjtést lehetôleg a tünetek jelentkezésekor kell elvégezni - sósav hozzáadásával a vizelet pH-t 3,0 érték alá kell csökkenteni és sötét üvegben, hűtve kell tartani Nagyobb méretű daganatokban a katekolaminok még a keringésbe való bejutásuk elôtt metabolizálódhatnak, ezért ezekre magas, míg a kisebb méretű daganatokra alacsony vizelet katekolamin / VMA arány jellemzi Eljárások: Reverz fázisú magas nyomású folyadék kromatográfia: legérzékenyebb Fluorimetriás eljárás: régebbi, gyakran használt

Diagnózis- biokém. vizsg.2. Vizelet : A vizeletgyűjtés előtt néhány nappal már nem ehet a beteg: citrusfélék, banán, kávé, tea, kakaó, csokoládé, vanília !!!!! Norm. értékek : VMS: 8-10 mg/24 h katekolaminok: 150 pg/ 24 h alatt NA+adr: 200-900 ug/24 h Plazma: pillanatonként változó érétékek (befolyásolja pl. stressz, stb) Norm. értékek: adrenalin:0,3-05 mg/l noradrenalin: 1,5-2,5 mg/l SZUPPRESSZIÓS PRÓBÁK: Phentolamin (Regitin) –teszt: 1-5 mg iv. adva, akkor pozitiv, ha RR 30/20 Hgmm-el esik Clonidine –teszt: 0,3 mg clonidine per os (presyn. alpha2 rec. izgató, gátolja a katekolamin felszabadulást) pheochromocytoma „ nem válaszol” , egészségesnél RR csökken biztos diagnózist akkor ad, ha a katekolamingyűjtés is pozitiv

VIZELETVIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI

Lokalizációs vizsgálatok UH: jó, mert a pheo rendszerint nagy (3-7 cm) CT: a phaeochromocytoma kerek vagy ovális, a májhoz hasonló denzitású Gadolinium MRI: a T2 súlyozott felvételeken a phaeochromocytoma intenzív jeladása lehetôvé teszi a mellékvesekéreg eredetű adenomáktól való elkülönítést (dedemás, illetve necroticus mellékvese metastasisok, bevérzések esetében is elôfordulhat) 123I- és 131I-MIBG scintigraphia: - 85-90%-os szenzitivitás, 95-98%-os specificitás - különösen értékes lehet extraadrenalis phaeochromocytoma, illetve phaeochromocytoma metastasis kimutatására Izotóppal jelölt somatostatin analóg scintigraphia:Octreoscan,PET: - elsôsorban extraadrenalis phaeochromocytoma gyanújával, az elôzôekben említett lokalizációs vizsgálatok kudarca esetén Phaeochromocytoma vagy annak gyanúja esetén aspiratios biopsia végzése nem javasolt !!!!!

Differenciáldiagnózis Ún. pseudophaeochromocytoma szindróma: - epizodikusan jelentkezô hypertoniás idôszakok, az arc, nyak és a törzs kipirulásával, verejtékezéssel, palpitatioval, fejtetôi szorítással, szorongással és hányingerrel járó rosszullétek - phaeochromocytomától való elkülönítés a roszszullét alatt gyűjtött vizelet katekolamin illetve katekolamin metabolitok meghatározásán és a negatív lokalizációs vizsgálatokon alapul. Mellékvesevelô hyperplasia is utánozhat pheot - MEN 2A és 2B szindróma részjelenségeként, vagy sporadikusan - diagnózishoz alkalmazható módszerek azonosak Phaeochromocytomára emlékeztetô paroxismalis krízis tüneteit válthatják ki: MAO inhibitorok sympathomimeticus szerek bizonyos kábítószerek:kokain intracranialis elváltozások: térszűkítô folyamatok, subarachnoidealis vérzés psychiátriai kórképek: pánikbetegség egyéb betegségek:epilepsia, hyperthyreosis, angina pectoris, myocardiális infarctus

Szövettan There is some residual adrenal cortical tissue at the lower center right, with the darker cells of pheochromocytoma seen above and to the left.

KEZELÉSE OPERÁCIÓ !!! (mindenképpen!!) gyógyszeres előkészítéssel !!! PHENTOLAMIN (Regitin):1 mg iv. v. 20 mg per os v. PHENOXYBENZAMIN: 2x10 mg/nap kezdetben, majd fokozatos dózisemelés napi 40 mg-ig ( irreverzibilis alpha blokád) PRAZOSIN (Minipress):6-10 mg/nap (hatás rövid) BETA BLOCKERT már csak akkor szabad adni, ha már kap a beteg ALPHABLOCKERT !! műtét közben szoros RR kontroll, mert a manipulálás sok katekolamint szabadít fel RR emelkedésdre: Phentolamin (1.5 mg iv) v. nitroprussid Na (2-4 ug/tskg/h) Tachycardiára: propranolol (0,5.2 mg iv.) malignusnak igen rossz a prognózisa !!! 10%-nál van szükség reoperációra INOPERABILISNÁL: I131 MIBG kezelés

MEN-ek

MEN: multiplex endocrine neoplasia Multiple endocrine adenoma, ill. adenomatosis helyett ez a helyes terminológia (1968 óta) Első leírása: 1903 Akkor mondható ki, ha 2 v. több endokrin szervet érintő tumor társul egy betegben, ami a MEN szindróma „klasszikus” része és vagy oki összefüggés van a két tumort okotó mutáció között vagy örökletes 2 sporadikus tumor társulása nem feltétlenül jelent MENt Carney JA (Feb 2005). "Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years". Am. J. Surg. Pathol. 29 (2): 254–74. PMID 15644784

„Klasszikusok”: MEN1 (Wermer-syndr.): MEN2: MEN2A (Sipple syndr.): Tünetek: ■ hyperparathyreosis (hPTH) ■ enteropancreaticus tumor:gastrinoma, v. pancreas:insulin, somatostatin,glucagon ■ agyalapi mirigy tu: PRL, ACTH, hGH MEN2: MEN2A (Sipple syndr.): Tünetek: ■ medull.pajzsmirigyrák (MTC) (100%) ■ pheocromocytoma (pheo)(50%) ■ egyéb endokrin mirigyek megnagyobbodása v. hormontúltermelése pl. parathyr. neopl.(10-35%) MEN2B: ■ MTC (100%) ■ pheo (50%) ■ nyálkahártya neurinomák, intestinalis ganglioneurinoma (98%) ■ marfanoid habitus (95%) ■ parathyreoidea rendellenesség hiánya

MEN

Később, a tudomány fejlődésével.. 1.MEN1 2.MEN2 3.VHL (vonHippel-Lindau betegség) 4.NF1 (neurofibromatosis 1) 5.Carney-complex 6.McCune-Albright syndrome Causes: 1-5: transmitted in germline-autosomal dominant 6:result of very early somatic mutation Manifestations: neuroendrocrine nonendocrine

MEN 1:Werner szindróma Prevalencia: 1:30000 Ha hyperparathyreosis jelen van, a penetrancia 90% Oka: 11q13 gén eltérése - tumorszupresszor gén - ált. monoklonális eltérés – nagy penetrancia - a gén a menin fehérjét kódolja (tumorszupesszor fehérje, genomstabilitásban van szerepe - eltérései: 50%: del/ins 17% missense 22% nonsense - nincs mutációs hot spot (mut. helyek:2-10 exon) - nincs összefüggés a feno és a genotípus közt A legelismertebb teória szerint kell egy ún. 1. germline mutáció, majd egy második szomatikus mutáció a MEN1 gén mk. alléljának „működésképtelenné tételéhez, ami kóros menin-termeléshez vagy annak leállásához vezet és ez okozza a többszörös tumorképződést Egy mutáns gén elég a tumorképzésre való hajlam átörökítéséhez A negativ genetikai teszt nem zárja ki ( mert sok inaktiváló mutáció is lehet spontán, nagy a gén)

MEN 1. tünetei Parathyreoidea: hyperparathyreosis (95%) (%): becsült penetrancia Enteropancreaticus tumor: Gastrinoma (40%) Insulinoma (10%) „Nem funkcionáló”: pancreas polypeptid (PP)(20%) „Egyéb”: Glucagonoma (2%),VIPoma (2%),SOMoma (2%) Előbél karcinoid: Thymus nem funkcionáló (2%) Bronchiális nem funkcionáló (4%) Gyomor ECL tumor nem funkcionáló (10%) Hypophysis elülső lebeny: PRLoma (25%) Egyéb: nem funkcionáló (10%),GH+PRL,GH (5%), ACTH (2%),TRH (5%) Adrenalis eltérések: Cortex: nem funkcionáló (30) medulla: pheo (1%) Nonendokrin manifesztáció: Angiofibroma arcon (85%) Collagenoma (70%) Lipoma (30%) Leiomyoma (5%) Meningeoma (5%)

MEN1 tünetek és kezelés 1. Hyperparathyreosis - az össz hPTh 1-3%a - MEN1nél már 8 éves korra manifeszt - 40 éves korra már 95% hypercalciuriás Sporadikus hyperPTHhoz képesti kül: -korábbi manifesztáció (25-55 év) -nincs nem különbség (spor.: nő:ffi=3:1) - ált. mindem mpm érintett - nincs Ca-érkékeny PTH-szekréciós set point eltérés Kezelés: operáció lehet: 1. 3,5 ki, 50 mg bentmarad 2. 4 ki, ½ reimpl. karba v. nyakba ill. lefagyasztani a kivettet (postop hypoPTH) intraop. Sikerkövetés quickPTH teszttel Indikált, ha: - PTH enyhén emelkedett - Ca 12 mm/l felett van a szérumban és vesekő is van Korai kivétel jó, mert a magas Ca rontja a gastrinoma tüneteit !!

MEN1 tünetek és kezelés 2. 2. Enteropancreatikus tumor: Gastrinoma: - klinikailag manifeszt kb. 60% ( autopsziánál 100%) - sokféle hormont termelhet - malignizálódhat - ált. multifokális Gastrinoma: - MEN1-k 40%-nál manifeszt - ált. kicsi, multiplex, multifocalis - 20 % agresszív, metasztázis képző Tünetei: Zollinger Ellison sy. Diff. Dg.: hypochlorhydriás hypergastrinaemia Kezelés: 1.sebészi, de a multifokalitás miatt kérdéses a hosszú távú effektivitás 2. Octreotid 3. PPI és anti HIS

MEN1 tünetek és kezelés 3. Insulinoma Glucagonoma - ált. 2-3 cm, bárhol a pancreasban Tünetek: spontán hipoglikémia Dg: Octreoscan, esetleg CT, MRI Kezelés:sebészi ( intraop. UH !) metasztatizáló, multiplex tumornál: diazoxide Glucagonoma Tünetek: hiperglikémia, anorexia, glossitis,anaemia, hasmenés, thrombosisok, nekrolitikus migráló eritéma Kezelés: sebészi v. octreotide

MEN1 tünetek és kezelés 4. 3. Egyéb enteropancr., nem funkcionáló pancreas tumorok, karcinoid -nehéz megtalálni: CT, MRI, ill. OctreoScan, 5HTP (5-hydroxytriptophan)PET - labordiagnosztika: fontos lehet chromogranin A, CEA, VIP, PP, stb. Tünetek: függ a termelt hormontól Kezelés: sebészi Octreotid (short acting: 3x100 ug/nap v. long acting:havi 10-30 mg)

MEN1 tünetek és kezelés 5. 4. Agyalapi mirigy tumorok - MEN1 hordozók 1/3ában jelentkezik Lehet: PRLoma (60%) GH±PRL (15%) nem hormontermelő (25%) ACTH (5%) Tünetek: a termelt hormontól függ Kezelés: PRLoma: dopamin agonisták (bromocriptin, cabergolin, quinagolid), ha nagy- sebészi GHoma: sebészi ± octreotide lehet GHRH termelés is a háttérben !! ACTHoma: sebészi ± octreotide ektópiás ACTH termelés is lehet a háttérben- lokalizálás !!! ha nem tudjuk: bilateralis adrenalectomia majd követés !!

MEN2: Sipple szindróma 1.leírás: 1959: John Sipple: Hipertóniás beteget konzultált, majd hamar meghalt és a boncolást elvégezve találta az alábbiakat: Kétoldali, nagy pheochromocytoma 2 cm-es sápadt terület mko. pm. lebenyben (később igazolódott, hogy medullaris pm. cc.) Parathyreoidea adenoma (ill. hyperplasia) Ez a klasszikus MEN2A szindróma !!

MEN2 típusok és tüneteik MEN2A: ■ hyperparathyreosis ■ medull. Pm. Cc. ■ pheochromocytoma MEN2B: ■medull. pm. cc. (100%) ■ pheochromocytoma (50%) ■ neurinomák,intestinalis ganglioneurinomák ■ marfanoid alkat (95%)

MEN2 tünetek és kezelés 1. Medullaris pajzsmirigycarcinoma -parafoll. C sejtekből indul ki - multicentikus -néha malignizálódik: 2Anál 3 éves,2Bben akár 1 hónapos korban - ha a tumor nagyobb 1 cm-nél már vannak lokális nycs. áttétek (80%) Tumormarkerei: calcitonin, ChromograninA, CEA, CGRP, SOM, stb. Kezelés: total thyreoidectomia - majd követés 6 havonta calcitoninnal, - ha emelkedik a calcitonin, ismételt op. - ha 2 éven belül op. Után megduplázódik a calcitonin, agresszivitásra utal

MEN2 tünetek és kezelés 2. 2. Pheochromocytoma - enterochromaffin szövet hyperplasia - 1. v.2 oldali is lehet (50-50%) - ritka a malignus - ált. intraadrenalis Tünetek: hipertenzió, palpitáció,fejfájás, aritmia Dg: Labor: vizelet katekolamin (kis tumornál a VMA nem elég szenzitiv) Lokalizáció: CT, MRI, I131MIBG Kezelés: alpha- ill. beta blokker sebészi ( előkészítés és szoros monitozás !!!) ■ unilateralis pheo: - normális ellenoldalit megtartani, mert a hypadrenia veszélyesebb lehet -cortex-spóroló technika: de lehet belőle recidiva (20%) ■ bilateralis pheo (kb. 50%): - bilateralis cortex-megtartó laparoscopos technika

MEN2 tünetek és kezelés 3. 3. Hyperparathyreosis - ált. hyperplasia v. multiplex adenoma Tünetek: hypercalcaemia, hypercalciuria, vesekő, osteitis fibrosa cystica Lokalizáció: CT, MRI, sestaMIBI (mpm.scinti) Kezelés: sebészi (ld. MEN1)

MEN2 genetika 1. 1985: RET protoonkogént Takayashi felfedezi (rearranged during transfection) -10. chromosoma - 21 exon, 60 kb DNA - tirozinkináz receptort kódol 1990: RET-PTC onkogén felfedezése papillaris pm. cc.-ben (a receptor megjelenik a sejtfelszínen, de nem expresszálja megfelelően a gént) 1993: igazolják a RET mutációját FMTC (familiaris medullaris pm. Cc.) és MEN2Aban Később MEN2B-ben is RET pontmutációt igazoltak Sporadikus MTC (medull. pm. cc.) 25%ában is találtak RET szomatikus pontmutációt

MEN2 genetika 2. Geno-fenotípus összefüggés szoros RET mutáció prediktív értéke: MEN2B: ■ 883, 918, 922-es codon-mutáció: 6 hónapos korban total thyreoidectomia javasolt ■ 61,618,620, 634-s codon mutáció: elég 5 éves korban a thyreoidect. ■ 609,768,791,804,891 codon mutáció: csak figyelni, nem kell azonnali op.

Még egy kis endokrin genetika: Örökletes endokrin tumorokban azonosítható mutációk Örökletes rel. gyakoriság mutáció Mpm 5% MEN1, RET, CASR, HPRT2 Mvese- velő 30% RET,VHL,SDHD,SDHC,SDHB,NF1MEN1 kéreg 2% MEN1,PRKAR1A,P53,GNAS

A „nem klasszikusok”: Neuroektodermalis szindrómák Neurofibromatosis 1. oka:17q11.2 (NF1 tu.suppr. gén mut.) Von Hippel Lindau betegség: tünet: retina ganglioma, cereberralis haemangioblastoma, neurofibromatosis, bilat pheochromocytoma, pancreas cysta, vesetumor oka:3p25-26 (VHL tu.suppr. gén mut.) VHL1: haemangioblastoma+ vesecc nincs pheo VHL2: van pheo is 2A: vesecc. kockázat nagy 2B: vesecc. kockázat kicsi

A „nem klasszikusok” folyt. Carney complex (1985) - autoszomális domináns - MENnel átfedésben lehetnek a tünetei Oka: PRKAR1-α genmutáció 17q24 (tu. supressor gén) Tünetek:■ myxomak: bőr, szív ■ hyperpigmentatio ■ endokrin zavar (ált. Cushing) McCune-Albright syndrome (1937) Oka: GNAS1 (Guanine Nucleotide binding protein, Alpha Stimulating activity polypeptide 1)mozaik mutáció Tünetek: ■ autonom endokrin hyperfunkció (pl.pubertas praecox) ■ fibrosus dysplasia (10 éves kor előtt már polyostotikus, főleg koponya,csípő) ■ café-au-lait foltok

Carcinoid: a betegség leírása Olyan ritkán jelentkező daganatféleség, mely leggyakrabban tápcsatornában keletkezik, vazoaktív (értágító) mediátorokat termel (pl. serotonin)- és a következő tünetegyüttest hozhatja létre: rohamokban fellépő bőrpír, ismétlődő vizes hasmenés, asthmás köhögés,stb.

Történet Carcinoid kifejezés: Karzinoide=carcinoma-like Siegfried Oberndorfer 1907: „to distinguish carcinoids as less rapidly growing and well-differentiated epithelial tumors of the small intestine from the more aggressively growing adenocarcinoma of the gut.... (Strictly speaking . the term 'carcinoid' is reserved for endocrine tumors of the gastrointestinal tract  and not for those of the pancreas)”....

Carcinoid Neuroectodermalis eredetűnek gondolták: APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) koncepció Később kiderült hogy mesodermalis és ectodermalis eredetű sejtekből is kiindulhat Eleinte benignusnak gondolták, 1. mal. esetet 1949ben közölték

Carcinoid etiológia Molekuláris mech. még részben ismeretlen Többség sporadikus, de lehet MEN1 v. NF1. részjelensége is Ha MEN 1. része, akkor szinte csak előbél carcinoid (thymus:ffi, bronchus:nő) NF1ben a tipikus a duodenum carcinoid A középbélcarcinoidok egy részénél a 18.kromoszómán találtak eltérést

Carcinoid tumor tünetek nem mindig okoz klinikai tüneteket: ha a máj a carcinoid által termelt mediatorokat el képes bontani, vagy a produktumok nem jutnak be a szisztémás keringésbe, akkor nem alakul ki jellegzetes tünetegyüttes Ha tüneteket okoz, az a termelt hormonok hatása ( pl. serotonin, SP, stb)- carcinoid szindróma

Ha mégis vannak tünetek: Carcinoid szindróma Szinonímák: Thorson-Bioerck szindróma Argentaffinoma szindróma Cassidy-Scholte szindróma Flush szindróma

Carcinoid előfordulása, lefolyása Gyakoriság: Feismert carcinoid tumor: 2/100.000 lakos Carcinoid szindróma: 0,5/100.000 lakos (autopsziás anyagban appendix carcinoid gyakoribb,igy 8,7/100.000) leggyakrabban 50-70 éveseknél fordul elő, de a szélső évek: 10-93 (átlag:55év) 50 alattiak közt gyakrabban nők érintettek Korábban appendix carcinoid volt a gyakoribb, most talán a tüdőből kiinduló vált gyakoribbá Lefolyása: változó Eleinte benignusnak gondolták, 1. mal. esetet 1949ben közölték A daganat nem agresszív, de gyakran ad áttétet különböző szervekbe. A halálozás szív, vagy máj elégtelenség miatt következhet be Kezelése: sebészeti műtét

Carcinoid tumor helye Bárhol a GI traktusban enterokormaffin sejtjekből és a tüdőben ECL (enterochromaffin like) sejtjekből Leggyakoribb hely: appendix ileum rectum Kivételesek az endokrin természetük miatt A GI traktus endokrin tumorainak 75%a

Carcinoid tumorok gyakorisági megoszlása appendix: 35% ileum: 28% rectum: 13% bronchusok: 13% Kevesebb, mint 1%-ban fordul elő: pancreas, epehólyag, máj, gége, here, ovárium. Ezeknek nagy a metastasis hajlamuk és mesenteriális nyirokcsomókon, májon át adnak áttéteket. (A máj egy ideig lebontja a tumor produktumokat, de az áttéteket nem tudja blokkolni) Áttét létrejöhet: tüdőben, bőrben, csontban, vagy más szervekben.

Carcinoid tünetek okozói Függ a termelt hormontól (leggyakrabban serotonin) Számos hormon termelődhet, ezért nehéz diff. diagnózis (pl. ACTH, GH, stb.) Ha a máj a carcinoid által termelt mediatorokat el képes bontani, vagy a produktumok nem jutnak be a szisztémás keringésbe, akkor nem alakul ki jellegzetes tünetegyüttes Carcinoid szindróma tehát akkor lép fel, ha a carcinoid tumor és metastasisa által termelt mediátorok megkerülik a májat és egyenesen az általános keringésbe juttatják a termékeiket A bronchuscarcinoid hamarabb okoz tüneteket, mert onnan a keringásbe direktben kerül a hormon és nem inaktiválódik először a májban

„okozók” hatásmechanizmusa: Serotonin a kallikreint aktiválja, ami a kininogénből Lys-bradikinint csinál, ami bradikininné konvertálódik és ez az egyik legaktivabb vazoaktiv anyag, mely a flusht és a hasmenést okozhatja Ser 5-HT2B receptort aktiválja: lehet, hogy ez áll a cardiopulmonalis tünetek hátterében: endocardium fibrosis- tricusp. insuff., bronchoconstrikció

Panaszok, tünetek Bőrpír rohamokban ( flush): Rohamszerű nehézlégzés a felső testfélen arcon egész testen Apró sötétvörös foltok, hajszálértágulatok a fedetlen bőrön Bőrpír a nyak bőrén kétoldalt,±arc, karok, a mellkas bőrének felső részén Rohamszerű nehézlégzés Heves szívdobogás érzése Hasi panaszok: Epigastrialis fájdalom Hasi fájdalom (görcsökkel v. nélkül) Gyakori, híg széklet Rohamokban jelentkező hasmenés Vizes hasmenés Jobb bordaív alatti fájdalom

Carcinoid tumorok hagyományos osztályozása Előbél Középbél Utóbél Histo- patológia argyrophil CgA, NSE, Sph+ Argentaffin Argyrophil SVP23 (CgA, NSE, Sph+) Szekréciós termék CgA, 5HTP, HIS, ACTH, AVP, SOM, SP, glukagon, gastrin, neurotensin, NKA CgA, 5HT, NKA, SP, PG CgA, PP, PYY, SOM Klinikai tünet Atípusos carcinoid sy. Zollinger-Ellison Cushing acromegalia Carcinoid sy Ált. nincs

Diagnózis chromogranin A Klinikailag gyanús esetben: Labor: 24 órás gyűjtött vizeletből 5 HIA mérés (carcinoid sy-ban ált nagyon magas: >25 mg of 5-HIAA) Lokalizáció: CT, MRI, UH, endoscop, endosono: CT (kontraszt): >3 cm,95 % (1 cm alattit nem!) OctreoScan (indium 111-octreotid): nagyon erős receptorexpresszió (pl.somatostatin rec:SSTR), natív somatostatin t1/2 : 3 min, emiatt somatosttain analógot használnak: pl. octreotid PET: Gallium-68 receptor PET-CT szenzitivebb, mint az Octreoscan ill. kvantitatív eredményt ad (standardized uptake value (SUV)) Fluorodeoxyglucose (FDG)-PET: nem jó! Új PET tracer: pl. C-5-hydroxy-L-tryptophan: magasabb szenzitivitás, mint OctreoScan és Ga- PET Laparoscopia, laparotomia

Kezelés Szekvenciális multimodális kezelés Effektív kezelés: kell, mert hosszú távon malignizálódás várható (60%nál már dg-kor manifeszt) Carcinoid szindróma tüneti kezelése: Octreotide (somatostatin analóg) SER-t neutralizálja és csökkenti 5HIAt Methysergide maleate: antiserotonin hatás nem használható retroperit.fibrosisban Cyproheptadine (antihistamine) Effektív kezelés: sebészi eltávolítás: ez az egyetlen kurativ megoldás sokszor metasztatizált tu már dg-kor (60%) - inop. kemoterápia: 5-FU és doxorubicin) „Strong uptake of somatostatin analogs is a negative indication for chemo”

Egyéb kezelési lehetőségek Radiofrequency ablation (RFA): a needle is inserted into the center of the lesion and is vibrated at high frequency to generate heat; the tumor cells are killed by cooking Cryoablation: an endothermic substance is injected into the tumors to kill by freezing less successful for GEP-NETs than RFA Interferon: (Öberg): egyedül vagy octreotiddal együtt Néhányan csak tüneti hatását feltételezik Nem szekretáló tumoroknál is effektiv lehet az octreotid még izotóp nélkül is Therapies based on growth factor inhibitors: are in experimental stage F.e. inhibitors of EGFRs, of VEGFRs, and of AGF include imatinib, sunitinib , thalidomide, sorafenib, and panitumumab

Hepatic artery-delivered therapies Májmetasztázis esetén: A.hepatica embolizáció (HAE) embospheres (tiny spheres of glass or resin, also called microspheres) into the artery and it occludes the blood flow to the tumors, and in more than 80% of patients the tumors will show significant tumor shrinkage" (Kvols 2002) HAE is based on the observation that tumor cells get nearly all their nutrients from the hepatic artery, while the normal cells of the liver get about 75 percent of their nutrients (and about half of their oxygen) from the portal vein, and thus can survive with the hepatic artery effectively blocked A. hepatica kemoembolizáció (HACE) HEA+HACE: embospheres bound with chemotherapy agents, injected into the hepatic artery, lodge in downstream capillaries. The spheres not only block blood flow to the lesions, but by halting the chemotherapy agents in the neighborhood of the lesions, they provide a much better targeting leverage than chemoinfusion provides Radioactive microsphere therapy (RMT) or arteryselective internal radiation therapy (SIRT) HAE+radiotherapy: microspheres bound with radionuclides, injected into the hepatic artery In contrast with PRRT, the lesions need not overexpress peptide receptors yttrium-labeled microspheres "are selectively taken up by the tumors, preserving normal liver" (Salem et al. 2002)

Prognózis Nagy individulális variabilitás 5 éves túlélés: Lokális elváltozásnál 95% Májmetsztázisokkal: 20% Octreoitid kezelés bevezetése óta az átlagos túlélés 12