Általános reakciókoordináta használata QM és QM/MM felszínen Fuxreiter Mónika, Petr Kulhanek, Alessandro Laio, Simon István, Csányi Gábor és Mones Letif Enzimológiai Intézet és University of Cambridge

Reakciók vizsgálata oldatfázisban és enzimatikus környezetben „Potential of Mean Force”  2. Mintavételezés molekuladinamika segítségével  3. Szabadenergia számítása  Reakciókoordináta kiválasztása  Mintavételezési technika Összevetés a kísérleti adatokkal (pl. k cat )  1. Potenciális energiafelszín definiálása (hibrid erőtér) 2

Mi legyen a reakciókoordináta?  Geometriai koordináták: - kötéshossz - kötésszög - torzió - kötéshossz-kötéshossz különbség - koordinációs szám - …  Gond: - rossz átmeneti állapot indikáció és - rossz a valódi átmeneti állapot mintavételezése  Létezik olyan univerzális reakciókoordináta, amelyről a priori feltételezhető, hogy jól indikálja az átmeneti állapotot? 3

Empirikus vegyértékkötés módszer (EVB) A. Warshel and R. M. Weiss, (1981) Ann. N Y Acad. Sci. 367: rezonancia állapot 2. rezonancia állapot  Általános reakciókoordináta:  22 Szabadenergia 4

Egap mint reakciókoordináta a QM/MM felszínen Egap számításához klasszikus potenciálfüggvények szükségesek Indirekt módszerDirekt módszer Egap vezérelt MD az MM felszínen QM/MM számítás konfigurációkra MD a QM/MM felszínen Egap számítása külön lépésben 5

Kiméra programok XdynBP PMF könyvtár Kvantumdinamikai program DFT alapú: CPMD/Gromos R. Car and M. Parrinello, (1985) Phys. Rev. Lett. 55: 2471 Szemiempirikus módszerek: AMBER D.A. Case et al., (2005) J. Comp. Chem. 26:

A modell Cl - + MeCl ClMe + Cl - Gázfázisban 300 K-en Oldatfázisban 300 K-en (659 TIP3P vízmolekula) Modell rendszer: Program: AMBER + XdynBP Felszín: QM(PM3)/MM Vizsgált koordináták: Egap DD Dist2 Dist1 DD=Dist1-Dist2 Dist1Dist2 7

Alkalmazott mintavételi technikák  FEP/US G. M. Torrie, J. P. Valleau, (1977) J. Comput. Phys. 23: 187  Blue Moon J. Schlitter et al., (2003) J. Chem. Phys. 118: 2057  Metadinamika A. Laio, M. Parrinello, (2002) PNAS 99:  Adaptive Biasing Force E. Darve, A. Pohorille, (2001) J. Chem. Phys. 115:

Indirekt vs. direkt módszer Indirekt módszer hatékonyabb, ha a klasszikus felszín alakjában „közel” áll a QM/MM felszínhez (< 2-3 RT) Ez azonban a priori nem tudható Ha nincs „közel”: rossz a mintavétel a QM/MM felszín kritikus tartományaiban 9

A direkt módszer alkalmazhatósága Az erőterek paramétereinek bizonyos határon belüli variálására invariáns az Egap-függő aktiválásia gát és szabadenergia-különbség Direkt módszer nagyobb különbség esetén is biztonságosabban használható 10

Egap vs. DD profilok a QM(PM3)/MM felszínen MTD BM ABF Egap esetén szimmetrikusabb profil Gátmagasságban 10-15% különbség Különböző TS mintavétel 11

Reakciókoordináták megbízhatóságának vizsgálata 1. Reakciókoordináta Mintavételezési technika MD 2. Szabadenergia-profil és TS indikáció 3. Konfigurációk a jelzett TS-ben Kényszerezett MD Rövid MD trajektóriák véletlen sebességekkel minden konfigurációból 4. „Lecsurgás ” az egyik vagy másik minimumba K1K1 K2K2 K3K3 K4K4 K5K5 KnKn … K1K1 K2K2 K3K3 K4K4 K5K5 KnKn … TS(CV) 12

Egap és DD Geissler-tesztjének eredménye Egap DD I. konklúzió: DD még egy ilyen egyszerű rendszer esetén sem ad megbízható eredményt Egap esetén a TS indikáció sokkal jobb 13

Egap vs. DD profilok konvergenciája HatékonyságvizsgálatHiszterézisvizsgálat Egap DD II. konklúzió: DD esetén nagy a hiszterézis, lassabb a konvergencia Egap esetén a mintavételezés sokkal jobb 14

Egap alkalmazhatóságának korlátai  elsősorban kémiai reakciók vizsgálhatók  megfelelő minőségű reakció (vegyértékváltozás)  végállapotok definiálása szükséges (kémiai intuíció!) Jelenlegi korlátok: Néhány probléma és lehetséges megoldásuk: hiányzó erőtérparaméterek átmeneti fémek reakciói redoxreakciók ProblémaLehetséges kutatási irány charge constrained DFT többlépéses reakciók alternatív útvonalak vizsgálata multidimenziós szabadenergia-felszín több Egap terében (metadinamika) automatikus Egap kiválasztás több lehetségesből 15

Többállapotú rendszerek vizsgálata Modell rendszer: PT reakció oldatfázisban Felszín: QM(PM3)/MM Egyszerű reakciókoordináták: DIS = d(Od-H) vagy DIS = d(Oa-H) DD = d(Oa-H) – d(Od-H) Od H Oa Mellékreakciók: 16

Többállapotú rendszerek vizsgálata Megoldás: DIS vagy DD + egyéb O-H kötésekre restraint/constraint más geometriai rekciókoordinák alkalmazása (CN, MINDIS) 17

EGAP többállapotú rendszerekre 6 lehetséges ekvivalens vegyértékállapot (2 oxigén x 3 hidrogén) 1 vegyértékállapot Reaktáns állapot(ok)Termék állapot Ekvivalens EGAPek: 18

Két- és többállapotú EGAPek Mellékreakciók! Nem diszkriminál, túl sok energiaállapot keveredik! 19

MINEGAP Jól működik! diszkriminál és irányít MINEGAP folytonos, de a deriváltjai NEM! 20

E ii kk jj ll E ii kk jj ll EGAP MINEGAP EWEGAP … … Az EGAP-család új gyermeke: EWEGAP 21

EWEGAP:  megválasztása  ~ 1.0 mol kcal -1 jó választás 22

Köszönetnyilvánítás Fuxreiter Mónika Petr Kulhánek Simon István Enzimológiai Intézet elméleti csoportjának munkatársai MTA, SZBK Enzimológiai Intézet Alessandro Laio SISSA, Trieszt, Olaszország Csányi Gábor Noam Bernstein University of Cambridge 23