Müller Viktor A HIV múltja és jövője – honnan jött és hová tart? december 4. szerda ELTE TTK Déli Tömb fszt., Kitaibel Pál terem (0-823) Budapest, XI. kerület, Pázmány Péter sétány 1/c.

HIV: humán immundeficiencia vírus

4 Globális becslések, 2012 vége HIV-fertőzöttek száma35,3 millió [32,2 – 38,8 millió] Új fertőzések 2012-ben2,3 millió [1,9 – 2,7 millió] AIDS-halálozás 2012-ben1,6 millió [1,4 – 1,9 millió] A járvány

Az AIDS felfedezése 1981: az AIDS felismerése Acquired Immune Deficiency Syndrome 1983: a kórokozó azonosítása Human Immunodeficiency Virus 2008: Orvosi Nobel-díj Françoise Barré-Sinoussi és Luc Montagnier

A HIV eredete: kronológia ~1910: a HIV-1 eredete ~1940: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

A HIV eredete: kronológia ~1910: a HIV-1 eredete ~1940: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

A HIV eredete: kronológia ?: a HIV-1 eredete ?: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

Honnan jött? Hogyan találhatjuk ki?

Honnan jött? elterjedtség variáció első izolátum eredeti gazdafaj Afrika

A HIV-fertőzés gyakorisága

A HIV-1 változatossága Hemelaar et al, AIDS 2011, 25:679.

Családfa ~ törzsfa

A HIV-1 M törzsfája Worobey et al, Nature 2008, 455:661.

A HIV eredete: kronológia ~1910: a HIV-1 eredete ~1940: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában 1981: az AIDS felismerése 1983: a kórokozó izolálása 1986: HIV-1 és HIV-2 elkülönítése

A HIV-1 M törzsfája Worobey et al, Nature 2008, 455:661.

Törzsfától az erdőt... Michael Worobey Bill Hamilton

Honnan jött? A genetikai bizonyíték majomvírusok ugrottak át emberre (zoonózis) a világméretű járványért egy átugrás felelős, de több is lejátszódott viszonylag rövid idő alatt SIV (majom immundeficiencia vírus) változatok törzsfája

HIV-1: a csimpánz kapcsolat Legközelebbi rokonunk. Leggyengébb faji határ (species barrier) a kórokozók számára. (A csimpánzok is más majmoktól szedték össze). Négy átugrás, de csak egyből lett hatékony emberi vírus

. Kinshasa

Hogyan jött? HIV-1: legalább 4 átugrás HIV-2: legalább 8 átugrás „bozóthús” (bushmeat) hipotézis

Hogyan jött? HIV-1: legalább 4 átugrás HIV-2: legalább 8 átugrás „Bushmeat” hipotézis Miért nem történt meg hamarabb?

Robbanásszerű urbanizáció (Kinshasa)

A járvány lehetséges okai Urbanizáció, prostitúció, nemi betegségek Motorizáció: hosszú távú kapcsolatok A korábbi (és későbbi) átugrásokból nem lett járvány. Hipotézis: a 20. század eleje különösen kedvező feltételeket kínált a HIV terjedéséhez.

Számítógépes módszerek a HIV-kutatásban + = ? Modellezés matematikai modell számítógépes szimuláció Adatelemzés

Esettanulmány: Kinshasa A HIV-1 M csoportjának epicentruma Adatgyűjtés Tudományos irodalom (orvosi, virológiai, néprajzi, stb.) Eredeti archívum-feldolgozás

Esettanulmány: Kinshasa

Szimulációs modell: szexuális háló 1. HÉT

Szimulációs modell: szexuális háló 2. HÉT

Szimulációs modell: szexuális háló 3. HÉT

Szimulációs modell: a HIV terjedése 1. HÉT

Szimulációs modell: a HIV terjedése 2. HÉT

Szimulációs modell: a HIV terjedése 3. HÉT

Eredmények A 20. század első évtizedeiben különösen kedveztek a feltételek a HIV terjedésének. Egyéb nemi fertőzések kulcsszerepe. Az „időablakot” a kezelési kampányok zárhatták be a 30-as évektől kezdődően. A nemi fekélyt okozó betegségek kontrollja kulcsfontosságú újabb HIV-törzsek kialakulásának megakadályozásában.

A HIV jövője Evolúció, gyógyszerek, védőoltás

Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia?

A virulencia trendje: adatelemzés Klinikai adatok (meta-)analízise A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában kezdeti vírusszint: kb CD4 sejt/μL; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/mL 30 év alatt. Konvergencia stabil(?) szinthez. Egybevág a modellezéssel! A HIV nem „szelídül meg”.

Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia?

Evolúció A vírus Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: Hatékonyabb fertőzés? Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) Gyógyszerrezisztencia Stabil vagy változó virulencia? Az ember Alkalmazkodás a vírushoz: Afrikában komoly szelekciós erő. Ismert örökletes faktorok (MHC, koreceptor, restrikciós faktor, kemokinek stb). Az alkalmazkodás ára...

Gyógyítás

Mecénások

A gyógyítás jövője Hagyományos gyógyszerek: Kevesebb mellékhatás. Kevesebb tabletta. De: kevés remény a gyógyulásra. a „berlini páciens” és két „bostoni páciens” génterápia? Védőoltás: „Sterilizáló vakcina”: rövid távon nem lesz; de hosszú távon újult remény. Terapeutikus vakcina: mérsékelt hatás.

Treatment as prevention (TasP) Megelőzésként kezelés Előzmények Jelen Jövő

Előzmények A hatékony anti-retrovirális terápia (ART) jelentősen és tartósan csökkenti a vírusszintet Az átadódás esélye nagy mértékben függ a vírusszinttől. Quinn et al. NEJM 2000: Uganda, 415 pár, 30 hónap, 90 SC

1500 RNS kópia/mL alatt nem volt átvitel!

A kezelés is megakadályozhatja az átvitelt! HPTN (HIV Prevention Trials Network) 52: Cohen et al. NEJM kontinens, 9 ország, 1763 pár. CD4: :1 randomizálás: azonnali vs. késleltetett ART. 27/1 kapcsolt átvitel: 96%-os ART védelem! Science magazin: a 2011-es év tudományos áttörése. Számos további vizsgálat megerősítette. Populációs szinten is működik.

Minden klinikai próbák „öreganyja”: HPTN 071 Klaszter-randomizált próba Zambia és Dél-Afrika 1,2 millió páciens!!! 3 csoport: univerzális szűrés, azonnali ART univerzális szűrés, ART a jelenlegi ajánlás szerint „standard of care” (kontroll csoport) 6 év Kimenetek: incidencia community virus load kockázatos viselkedés stb.

Mit hoz a jövő? (Modellek katalizáló szerepe) Eaton et al., PLoS Med modell összehasonlítása. A dél-afrikai helyzetre alkalmazva. Hogyan változik az incidencia különböző ART lefedettség és kritériumok esetén? Szimulációs és matematikai modellek. Kiemelt forgatókönyv: 2012-től ART CD4 350 alatt, 80% rászorult kezelt, 85% retenció.

A modellek eredményei Már rövid távon ( ) jelentősen (~40%) csökken az incidencia. De: ezzel a kezelési szinttel hosszú távon sem állítható meg a járvány. „Ideális forgatókönyv”: 95%-os univerzális kezelés és retenció: 2050-ig 3 modell jósolt <0,1% incidenciát. „Költséghatékonyság”: majdnem 100% lefedettség esetén fordul meg a mérleg.

Hontelez, PLoS Med 2013 Szintén Dél-Afrika 90% lefedettség 90%-os tesztelés (évente) 90%-os retenció 4 modell Kihal a járvány

Tanulság A megelőzésként kezelés potenciálja óriási. A járvány bizonyosan visszaszorítható... és talán le is győzhető.

Kihívások Afrika/alacsony jövedelmű országok: kezelések kiterjesztése, költségek. Magas jövedelmű országok: „rizikókompenzáció” (viselkedési hatások) az új fertőzések száma Mo-n is nő! Általános: magas akut fertőzési ráta gyógyszer-rezisztencia

További „fegyverek” a HIV ellen PrEP (pre-exposure prophylaxis): a fertőzésnek kitett, HIV-negatív személyek ART kezelése Mikrobicid gél További nemi betegségek visszaszorítása Erősen növelik a HIV átadódását! Körülmetélés: 50-60% (nő -> férfi) Megelőzés/felvilágosítás/óvszerhasználat

Összegzés Nem esélytelen, hogy a már rendelkezésre álló eszközök együttes és erőteljes alkalmazásával visszaszorítható legyen a járvány.

Köszönöm a figyelmet! Az előadás holnaptól letölthető: