Zacher Gábor Erzsébet Kórház Toxikológia Klinikai toxikológia Zacher Gábor Erzsébet Kórház Toxikológia

A toxikológia helyzete Magyarországon nem önálló szakterület nincs külön szakvizsga a betegek száma évente 20-22 ezer 2,75 osztálynak van spec. toxikológiai feladata HBCS finanszírozása javult a betegek 30%-a súlyosnak minősül

Sürgősségi Belgyógyászat és Klinikai Toxikológiai Osztály több mint 40 éve működik ágyszám 1998 01.01-től 58 (5 ágy intenzív, 12 ágy szubintenzív, 2 ágy elkülönítő) betegforgalom évente 8500 fő, 24 fő/nap 16 orvos, 42 nővér naponta 3 fő ügyeletes felvételi terület Budapest, Pest-megye speciális mérgezetteket az ország egész területéről felveszünk átlagos ápolási idő 1,9 nap halálozás 1,1% gyógyszerkeret 6 MFt/hó betegeink 90%-a toxikológiai beteg

Népszerűségi lista (egyéb szerek) kábítószerek CO, füstbelehelés marószerek allergia klórgáz gomba önakasztás mérges állatok marása

Népszerűségi lista (gyógyszerek) az összes mérgezés 45%-ban az alkohol szerepet játszik benzodiazepinek Andaxin-Noxyron alkohol antidepresszánsok barbiturátok béta blokkolók carbamazepin pirazolon NSAID Ca- antagonisták paracetamol

Hol kell ellátni a mérgezetteket ? a toxikológia a Sürgősségi Betegellátás része a betegek 60%-a 24 órán belül toxikológiai szempontból gyógyul a 30-40% súlyos beteg ellátása centrumba való 24 órában elérhető toxikológiai laboratórium folyamatos és hozzáértő intenzív háttér elérhető antidótumok állandó konziliáriusi háttér krízisellátásban járatos pszichiáter jelenléte 24 órában Következtetés: országosan 2-4 centrum kialakítása a súlyos mérgezettek ellátására

Poison Controll Center 24 órában elérhető információs központ mely, elsősorban gyógyszerészeti és orvosi információkat ad de, elérhető legyen a lakosság számára is (?) USA-ban több mint 50 központ, de Európa számtalan országában is működik már. Hazánkban működik a Toxikológiai Tájékoztató Szolgálat, mely egy PCC alapja lehetne.

A toxikológiai diagnosztika anamnézis, heteroanamnezis betegvizsgálat EKG általános labor vizsgálatok képalkotó diagnosztika endoszkópia speciális toxikológiai vizsgálatok -ágy mellett végezhető vizsgálatok -labor igényű vizsgálatok

Anamnezis, heteroanamnezis mi volt otthon ? szemetes, kuka, WC ellenőrzése orvosi dokumentumok, zárójelentések volt-e már hasonló kísérlete hangoztatta-e suicid szándékát

Betegvizsgálat legfontosabb a vitális paraméterek biztosítása általános belgyógyászati vizsgálati forma követendő score rendszerek-beszéljünk egy nyelven differenciáldiagnosztikai nehézségek (eszméletlen betegeink 5-8%-a stroke-os, kardiogen shockja van)

Glasgow Coma Scale szemnyitás spontán 4 felszólításra 3 fájdalomra 2 nincs 1 motoros válasz utasításra 6 fájdalomra elhárító 5 normál flexiós válasz 4 abnormális flexiós tónus 3 extensió 2 nincs válasz 1 szóbeli válasz orientált 5 dezorientált 4 csak szavak 3 csak hang 2

TÜNETORIENTÁLT DIAGNOSZTIKA A betegvizsgálatot semmi sem helyettesítheti A beteget célszerű ruházatától megfosztva vizsgálni Az alábbi tünetek és gyógyszercsoportok csak kiragadott példák a több mint 6000 gyógyszer és 1 millió kémiai szer okozta elváltozásból

Szűk pupillák, bradypnoe Ópioidok Cholinesterase inhibitorok Clonidine Phenothiazinok

Ópiátok légzésdepresszió miosis (szűk pupillák) kulcsszavak légzésdepresszió miosis (szűk pupillák) tudatállapot beszűkülése klinikai válasz a naloxone-ra heroin

Antidótumok Nalmefene Naltrexone Naloxone 25 mg heroint 1 mg naloxone „semlegesít”, 1 percen belül hat, 45-60 percig tart hatása

Nem kardiogén tüdőödéma hypoxia prekap. pulm. hypert. csökkent pulm.kap. perm folyadék kilépés allergiás reakció direkt hatás a az alveoláris membránra Tünetek: rózsaszín köpet, cyanózis, légzési elégtelenség, beszű- kült tudatállapot Heroin fogyasztást követően 2 órán belül, methadone túladagolás után 6-12 órával jelentkezik

Cianózis CNS depresszánsok Anilin festékek ill. methemoglobinemiát okozó szerek

Tág ill. középállású pupillák, bradypnoe benzodiazepinek

Csoportosítás hatékonyságuk alapján felezési idejük alapján nagy pl. Dormicum,Xanax,Rivotril közepes pl.Seduxen, Rudotel kicsi pl.Gerodorm, Eunoctin felezési idejük alapján ultrarövid (<5 óra) pl. Dormicum, Lendormin rövid (5-15 óra) pl.Xanax, Gerodorm,Signopan közepes (15-40 óra) pl.Rohypnol, Eunoctin hosszú (>40 óra) pl.Rivotril, Seduxen, Elenium

Farmakokinetika therapiás indexük széles gyenge bázikus szerek, melyek a duodenum pH-ján szívódnak fel leginkább  hatásuk lassabban alakul ki, mint a barbiturátoké fehérjekötődésük magas (85-90%) - kivéve Xanax-70%, megoszlási terük alacsony zsíroldékonyságuk különböző májban metabolizálódnak (oxidatio - glucuronid conjugatio) - farmakológiailag aktív hosszú felezési idejű metabolitok a conjugált metabolitok vesén át ürülnek

A mérgezés tünetei CNS tünetek nystagmus, dysarthria, sedatio,delirium, coma (mély coma ritka), anterograd amnesia minimális cardiorespiratoricus instabilitás enyhe tensio, szívfrekvencia csökkenés, légzésdepresszio neuromuscularis tünetek meglassult mozgások, ataxia, hypotonia gastrointestinalis tünetek hányinger, hányás, hasmenés, ritkán incontinentia

Therapia döntően supportiv, tüneti therapia decontaminatio - aktív szén antidótum therapia - flumazenil(Anexate) eliminatív eljárások - effektivitásuk nem bizonyított

Flumazenil használatának kontraimdikációja Epilepszia Ismert benzodiazepin érzékenység Tartós BZD kezelés (megvonás) Anesztézia esetén, ha a neuromuscularis blokk még fennáll Koponyasérülés (emeli az ICP-t) Amennyiben más gyógyszer fogyasztása is fennáll

Tág pupillák, tachycardia TCA (száraz nyh. meleg végtagok, görcsök) AMP, mAMP, COC (hallucinációk, agitáltság) Anticholinerg szerek (hyperreflexia, myoclonus) Antihisztaminok

Fokozott nyálelválasztás Organofoszfátok Karbamátok

Antikolineszterázok a. organofoszfátok: irreverzibilis kolinesteráz bénitás (Bi 58, Unifosz, Zolone) b. carbamátok: reversibilis kolineszteráz bénitás (Chinufur, Temik)

TOXICITÁS MECHANIZMUSA I. foszfát-észter kötéssel kapcsolódik a kolineszteráz enzimhez a megfelelő idegvégződéseknél az acetilkolin felhalmozódik a kötés átlagosan 24 órán belül alakul ki (ageing)

TOXICITÁS MECHANIZMUSA II. az érintett receptorok: muscarin: kolinerg effektor sejtek nikotin: vázizom neuromusculáris junkciók, vegetatív ganglionok CNS

TÜNETEK muscarinerg tünetek: stenocardia, nehézlégzés, bronchus constrictio, fokozott bronchiális váladékképzés, köhögés, tüdőödéma, pneumonitis (CH tartalom esetén), cianózis, orrfolyás GI tünetek, izzadás, nyálzás, könnyezés bradycardia, hypotonia, PF, KT pupillaszűkület nikotinerg tünetek: izomremegés-, gyengeség, szimpatikus izgalmi tünetek CNS tünetek: agitáció, görcs, kóma

TERÁPIA légút- és vénabiztosítás, szupportív terápia külső dekontamináció, antidótum adása gyomormosás 6-8 órán belül orvosi szén HP

ANTIDÓTUMOK atropin: antagonizálja a muscarinerg és CNS tüneteket dozirozás a klinikum alapján: 0,5-10 mg, iv, szükség szerint ismételve, ill folyamatos infúzióban a dozirozás indikátora: szekrétumok és bronchiális váladékképződés csökkenése pralidoxim-klorid (PAM, Protopam): reaktiválja a kolineszteráz enzimet, a további enzimgátlást megakadályozza dozirozás: 2 g telítő dózis, majd 200-500 mg/h folyamatos infúzió 18-24 órán át, tünetektől függően

Cerebelláris tünetek,nystagmus, ataxia Antikonvulzánsok (phenytoin, CBZ) Alkohol

Alkoholmérgezés Csökkent myocardiális kontraktilitás Perifériás vasodilatatio és hipotensio Hypoglykaemia Ionháztartás zavarai (hypo tünetek) Wernicke encephalopathia Légzészavarok (aspiráció, bradypnoe)

Terápia Vitális paraméterek biztosítása Lélegeztetés GD dekontamináció Sze. szedálás az intubációhoz! Vércukorszint rendezése (gyerek!) Kihüléstől védeni a beteget

Carbamazepin Azepal Carbamazepin B Finlepsin Neurotop Stazepine Tegretol Temporol Timonil

1963 óta használják trigeminus neuralgia, focalis epilepsia, neurogen fájdalom, pszichiátriai megbetegedések a mérgezés tünetei elsősorban anticholinerg tünetekben nyilvánulnak meg, mivel szerkezete hasonlít az imipramine-hoz

Farmakokinetika szérumkoncentráció csúcs 24 h is lehet igen hosszú eliminációs felezési idő (55 h) aktív metabolit felezési ideje 10 h is lehet aktív metabolittal rendelkezik felszívódása igen lassú enterohepatikus kőrforgás

Szérumszint Terápiás szint 4-8 mg/l 8-16 mg/l enyhe mérgezés 16-30 mg/l súlyos mérgezés 30 mg/l felett életveszélyes Legmagasabb mért vérszint 120 mg/l

Tünetek enyhe mérgezés: ataxia, nystagmus, dystonia, sinus tachicardia súlyos mérgezés: myoclónus, hyperthermia, coma, légzési elégtelenség, AV blokk, bradycardia, QT szakasz megnyúlása (TCA ) a coma ciklikus lefolyású, melynek a felszívódás elhúzódása és az enterohepatikus kőrforgás az oka igen magas az aspiráció veszélye !!

igen fontos a 4-6 óránkénti szérumszint jelentősen különböző szinteket mérhetünk mikor kezdődjön a hemoperfúzió ? hemoperfúziót követően akár magasabb is lehet a szérumszint

Terápia tünetmentes betegeket min. 6 órán keresztül obszerválni ! vitális paraméterek biztosítása intubáljam e a még jó állapotú beteget ? spec. antidótuma nincs bélmosás endogén és exogén hemoperfúzió Na-bikarbonát adása megnyúlt QT esetén

a toxikológus nem szereti mivel… a retard készítmények az ellátó szempontjából a szert kiszámíthatatlanná teszik szabad piacon kapható ellátási költsége magas (súlyos beteg esetén 300-400 eFt) igen sok aspirációs szövődmény …de szerencsére mérgezés csak olyan betegeknél fordul elő szinte akik rendszeresen szedik a gyógyszert.

Extrapiramidális jelek Phenothiazinok Haloperidol Metoclopramide Th.: Akineton

Antipszichotikumok Triciklikus vegyületek Butirofenonok Benzamidok fenothiazinok tioxanténok dibenzepinek Butirofenonok Benzamidok Egyéb heterociklusos vegyületek

Néhány készítmény P:phenothiazin, T:thioxanten, B:buthyrophenon, D:dibenzodiazepin, Egy.:egyéb E:extrapiramidális hatás, A:anticholinerg hatás, H:hypotensio

Toxicitás Cardiovascularis Központi idegrendszeri

Cardiovascularis Anticholinerg hatás-tachycardia Αlfa-adrenerg hatás-hypotensio Quinidin szerű membrándepresszív hatás

Központi idegrendszeri Anticholinerg hatás, szedatív hatás-központi idegrendszeri depresszió Alfa adrenerg blokád-szűk pupillák Centrális dopamin receptor blokád-extrapiramidális disztónikus reakciók ?-görcsök ?-hőreguláció zavara

Farmakokinetika Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (kiv. risperidon, benzamidszármazékok Eloszlási térfogatuk nagy Eloszlásuk gyors Kiürülésük lassú Általában a májban metabolizálódnak

Toxikus dózis Extrapiramidális reakciók, anticholinerg mellékhatások, hypotensió gyakorta jeletkezik th.-s adagok mellett Szedatív hatással szemben tolerancia alakulhat ki Toxikus dózis széles határok között mozog, rendszeres szedők „többet bírnak” Túladagoltak általában a rendszeres szedők közül kerülnek ki

Tünetek Szedálás Szűk pupillák Szájszárazság Száraz bőr Enyhe mérgezés Súlyos mérgezés Szedálás Szűk pupillák Szájszárazság Száraz bőr Vizelet retentio Clozapin-hypersalivatio Kóma Görcsök Légzési elégtelenség QT, QRS szakasz megnyúlás Hyperthermia

Tünetek Extrapiramidális hatások Torticollis Rágóizom spazmus Oculogyriás krízis Bradykinesia

Terápia: tüneti és szupportív vegetatív paraméterek biztosítása gyomormosás csak 1 órán belül javasolt hánytatás kontraindikált antidótuma nincs görcsök: diazepam, phenytoin hypotensio: volumen, dopamin arrhytmia: lidocain, phenytoin QT megnyúlás: bicarbonat 1-2 mEq/kg agranulocitózis: G-CSF, agranulocytosis észlelését követő 48 órán belül extrapiramidális hatások: Akineton

Görcsök TCA Theophyllin Antihisztaminok Antikonvulzánsok Phenothiazinok INH Th.: Tüneti INH: pyridoxin megadózis Sze. narkózis

Hyperthermia AMP, mAMP, COC (hypertensio, tachycardia, agitáció) Neuroleptikus Malignus Szindróma (zavartság, eszmélet szintje változik, izomridgiditás, tremor, izzadás) Szerotonin szindróma (agitáció, clonus, tremor, hyperreflexia, izzadás, tachycardia) Szalicilátok (tachycardia, metabolikus acidózis, hyperventilláció) Lithium TCA Antihisztaminok

Neuroleptikus Malignus Szindróma hyperthermia izom merevség metabolikus acidózis zavartság csak ezen 4 kritérium együttes megléte esetén

Therápia azonnali fizikális hűtés és gyógyszeres lázcsillapítás folyadékpótlás lélegeztetés dantrolene 1,25-1,5 mg/kg szerencse és véletlen

Hypothermia alkoholok barbiturátok ciklikus antidepresszánsok hipoglikémiát okozó szerek ópioidok phenotiazinok colchicine lithium

Enyhe hypothermia Maghőmérséklet: 34-36 oC között A hőszabályozás a hőtermelést fokozza. Anyagcsere felgyorsul O2 fogyasztás nő Pulzusszám emelkedik RR emelkedik Hyperventillatio Izomtónus nő / izomremegés, didergés / Perif. vasoconstrictio Alacsonyabb hőmérsékleten új egyensúlyi állapot alakul ki. / Kompenzált stádium./ A beteg tudatállapotát az amnesia, apathia jellemzi.

Közepesen súlyos hypothermia T: 34- 30 oC között Hőszabályozás kimerül, maghőmérséklet csökken, a test egyre inkább a környezet hőmérsékletét veszi fel. Decompensalt stadium alakul ki. Tünetek: -bágyadtság, fáradtság, álmosság tudatzavar, hallucinációk hyporeflexia myocardium kontraktilitása perctérfogat RR szöveti hypoperfusio központi légzésdepresszió, hypoventillátio

Súlyos hypothermia T < 300C Eszméletlenség, tudatzavarok Szívizom kontraktilitás tovább csökken Sinus csomó direkt depressziója bradycardia,pitvari rítmuszav. Szöveti hypopesrfusio tovább romlik, szervkárosodások (vese, máj, hasnyálmirigy) toxikus anyagok, anyagcsere végtermékek felszaporodnak, metabolikus acidózis alakul ki

Vér viszkozítása növekszik Hypoventilláció, apnoe, következményes resp.acid. Hyporeflexia Izomrigiditás, neur.status nehezen vizsgálható Pupillák tágak Coagulopathia az enzimreakciók gátlása miatt

Hasi görcsök, hasmenés, tacycardia, hallucinációk Alkohol BZD Ópiát megvonási szindróma

Alkoholmegvonási tünetegyüttes Agitáció, zavartság, hallucinációk Hipertonia Dehidráció Ionzavarok Rhabdomiolízis Instabil hemodinamika Hiperpirexia

Terápia Szedálás (benzodiazepinek) Folyadékpótlás Lázcsillapítás Nootropikumok Görcsgátlás (bzd., carbamazepin)

Bronchospazmus Béta blokkolók Füst inhaláció Hydrocarbon aspiráció Organofoszfátok Irritáns gázok inhalációja

Terápia Légzési elégtelenség esetén narkózisban intubálás, lélegeztetés Béta2 mimetikumok adása Theophyllin származékok Szteroid(?) Surfactant

Megnyúlt QRS Béta blokkolók Digitálisz Hyperkalaemia TCA Phenothiazinok Quinidin

Szívglikozidok Digitális, egyes növények alkaloidjai Támadáspontok Na-K-pumpa autonóm idegrendszer AV-csomó központi idegrendszeri struktúrák

Szívglikozidok Főbb tünetek gastrointestinalis (hányás, egyéb) idegrendszeri (perifériás, központi) ritmuszavarok (bradycardiák, tachyaerrhythmiák, ES)

Szívglikozidok Therapiás lehetőségek, alapelvek decontaminatio ismételt carbo medicinalis K, Mg, nitrát, oxigén antiarrhythmiás kezelés (phenytoin, atropin, pacemaker) digitalis-antitest

Cyclikus antidepresszánsok

Néhány készítmény

Farmakokinetikai tulajdonságok terapiás tartományuk szűk jól, gyorsan felszívódnak - lipofil vegyületek májban metabolizálódnak - aktív metabolitok first pass metabolizmusuk - 50-60% enterohepatikus recirkulációjuk jelentős fehérjekötődésük magas > 90 % megoszlási térfogatuk (Vd= 10-50 L/kg) nagy felezési idejük hosszú (8-92 óra) renális excretio alacsony - 3-10%

Hatásmechanizmus reuptake gátlás antikolinerg (antimuszkarin) antihisztamin -receptor bénító GABA- receptor gátló membránstabilizáló („kinidinszerű”) hatás

 - receptor blokkoló hatás 1 (2 )receptor affinitás szisztémás vazodilatáció  hipotenzió

Membránstabilizáló („chinidinszerű hatás”) gyors Na+-csatorna gátlás  depolarizáció nyúlik K+-csatorna gátlás  repolarizáció nyúlik Ca2+ gátlás ? QRS, QT, PR megnyúlás, ST-T eltérések  ritmuszavarok, vezetési zavarok

Antidepressant Overdose Risk Assessment (ADORA) QRS  0,1 s arritmiák vagy vezetési zavarok alterált mentális status (GCS< 14) görcs légzésdepresszió (< 8/min vagy asszisztált ventilláció) hipotenzió (szisztólés RR < 90 Hgmm) ADORA klasszifikáció: Low Risk: egyik kritérium sincs meg; High Risk: egy v. több kritérium jelenléte az első 6 órában Fulke GE, Identifying Toxicity Risk Early After Antidepressant Overdose, Am J of Emerg Med 1995;13;123-126.

Terápia szupportív, tüneti terapia dekontaminácio (>10 mg/kg, 6 órán belül) aktív szén adása-1 g/kg (ismételten is ?) alkalizálás: NaHCO3, hyperventillatio TCA elleni antitestek plazmaferezis ?

Tüneti terápia ritmuszavar esetén arrithmiák Cave I/A, I/c, Ca-antagonista! sinus tahikardia SVPT alkalizálás szinkronizált kardioverzio refrakter tahikardia, ineffektiv alkalizálás, hemodinamikai zavar

Tüneti terápia ritmuszavar esetén VT alkalizálás lidocain (1 mg/ kg bolus, majd 2-4 mg/perc) ineffektivitás esetén kardioverzió Torsades de pointes - magnesium, isoprenalin infusio, pacemaker VF defibrillálás bikarbonát korai használata, hyperventillácio adrenalin lidocain ineffektivitás esetén -blokkolók

Tüneti terápia ritmuszavar esetén bradikardia, AV blokk alkalizálás isoprenalin (0,5-5 g/ perc) pacemaker refrakter szívmegállás CPR minimum 1 órán át légzési elégtelenség intubácio, lélegeztetés hypertermia - fizikális hűtés

NaHCO3 - alkalizálás 1-2 mEq/kg NaHCO3 bólusban, majd folyamatos infúzió artériás pH 7,45- 7,5 között legyen indikációi: QRS > 0,1 s ritmuszavarok, vezetési zavarok volumen refrakter hipotenzió acidózis

Tachycardia AMP, mAMP COC PCP Theophyllin Atropin Antihisztaminok Pajzsmirigy hormonok

Theophyllin 2-izgalom, katekolamin-release, adenozin-antagonizmus A szérumszint és a klinikai tünetek szorosan korrelálnak PR esetleg , QRS, QTc nem változik következmény: tachycard ritmuszavarok: ST, SVT, VT, VF, pitvarfibrillatio felgyorsulása extrasystolék: SVES, VES th: propranolol, esmolol, adenozin, hemoperfúzió

Bradycardia antiarrhythmias szerek (1a, 1c) béta-blokkolók kálcium csatorna blokkolók carbamatok clonidine ciklikus antidepresszánsok digoxin lithium metoclopramide ópiátok, ópioidok organofoszfátok physostigmin propoxyphene quinidin