A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T-LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani Megfelelő antigén-specifikus és ko-stimulációs jelek az aktivált T-sejtek expanziójához és differenciációjához vezet

adhézió kostimuláció felismerés A T SEJT PROLIFERÁCIÓ ELINDÍTÁSA IL-2Rα IL-2R kis affinitás IL-2R nagy affinitás IL-2

adhézió kostimuláció felismerés A T SEJT PROLIFERÁCIÓ ELINDÍTÁSA IL-2Rα IL-2R kis affinitás IL-2R nagy affinitás IL-1 IL-2 transferrin insulin PROLIFERÁCIÓ IL-2

CD4 CD28 B7 Antigént nem prezentáló APC CD4 CD28 nem aktivált APC T-sejt aktiválódás A NAIV T SEJTEK CSAK KÉT JEL HATÁSÁRA AKTIVÁLÓDNAK Aktivált APC CD28 CD4 B7 2 1 Ag specifikus T-sejt anergia 1 Ag specifikus Nincs hatás 2 ANTIGÉN SPECIFIKUS AKTIVÁCIÓ, ANERGIA VAGY NEGLEKCIÓ

Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Epitél sejt differenciált T sejtek A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko- stimuláció hiányában is aktiválódnak Effektor funkció vagy anergia?

Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Epitél sejt Epithelial cell Effektor T sejt Sejtölés differenciált A differenciált T sejtek T sejtek effektor programmja kostimuláció nélkül is aktiválható Effektor funkció vagy anergia? differenciált T sejtek A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko- stimuláció hiányában is aktiválódnak

Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Epitél sejt Epithelial cell Effektor T sejt Sejtölés Effektor funkció vagy anergia? differenciált T sejtek A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko- stimuláció hiányában is aktiválódnak differenciált A differenciált T sejtek T sejtek effektor programmja kostimuláció nélkül is aktiválható

Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Epitél sejt Naiv T sejt Epitél sejt Epithelial cell Effektor T sejt Sejtölés naív T sejtek aktivációjával Ellentétben a naív T sejtek aktivációjával, amihez szükséges a kostimulációs jel, különben anergia alakul ki Effektor funkció vagy anergia? differenciált T sejtek A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko- stimuláció hiányában is aktiválódnak differenciált A differenciált T sejtek T sejtek effektor programmja kostimuláció nélkül is aktiválható

Effektor T sejt CD28 Co-receptor TcR IL-2 Epitél sejt Naiv T sejt Epitél sejt Epithelial cell Effektor T sejt Sejtölés Effektor funkció vagy anergia? differenciált T sejtek A klonálisan szelektált, osztódó és differenciált T sejtek ko- stimuláció hiányában is aktiválódnak differenciált A differenciált T sejtek T sejtek effektor programmja kostimuláció nélkül is aktiválható naív T sejtek aktivációjával Ellentétben a naív T sejtek aktivációjával, amihez szükséges a kostimulációs jel, különben anergia alakul ki

EFFEKTOR T LIMFOCITÁK naiv T sejtek A naiv T sejtek aktiválásához antigén–specifikus és kostimulációs szignálok is szükségesek. Ezeket egyszerre csak a hivatásos APC-k tudják biztosítani. effektor T Az effektor T sejtek aktiválásához az antigén-specifikus inger önmagában is elegendő

B-limfocita Ölő T-limfocita Tc Segítő T-limfocita Th FELISMERÉSEFFEKTOR SEJT Plazmasejt Sejtölés Makrofág aktiválás Limfocita aktiválás Gyulladási folyamat Ellenanyag termelés citokinek BCR + antigén TCR + peptid + MHC-I TCR + peptid + MHC-II

Virusfertőzött sejt Baktériumot felvett makrofág Specifikus antigént prezentáló B sejt Citotoxinok Perforin Granzim Citokinek FasL IFNγ TNF-β TNF-α Aktiváció IFNγ GM-CSF TNF-α CD40L FasL Citokinek IL-3 GM-CSF IL-10 TGFβ Eotaxin Aktiváció IL-4 IL-5 CD40L Citokinek IL-3 TNF-β IL-2 EFFEKTOR T LIMFOCITÁK Az effektor T sejtek aktiválják az antigén prezentáló sejteket Az effektor T sejtek citokineket és citotoxinokat termelnek

A T sejtek által termelt effektor molekulák Az effektor T sejtek típusai

EFFEKTOR T LIMFOCITÁK SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK CD4+ T SEJTEK Hivatásos APC CD4+ segítő T sejt Th1 vagy Th2

Virus, baktérium, protozoa, gomba DC Φ NK sejt IL-12 CD8+ citotoxikus T sejt IL-12 IL-12Th1 SEJTEK AZ IL-12 ELŐSEGÍTI A Th1 SEJTEK DIFFERENCIÁLÓDÁSÁT Th0 Th1 IL-12 IFNγ Th2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IL-2 IFNγ TNF-β GM-CSF IL-3

IL-10Th2 SEJTEK AZ IL-10 ELŐSEGÍTI A Th2 SEJTEK DIFFERENCIÁLÓDÁSÁT Th0 IL-10 Th1 IL-2 IFNγ TNF-β TNF-α GM-CSF IL-3 DC Saját szövet, tumor sejt IL-10 Makrofág Th2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 TOLERANCIA

A CD4+ HELPER T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ IFNγ, IL-3, TNF-, LT IFNγ, IL-3, TNF- , LT Th1 IL-2, GM-CSF Th0 IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TGF- β Th2 IL-4IFNγ

Th1 DC Φ IFNγ Th2B IL - 4 A Th2 sejtek B limfocitákat képesek aktiválni Csíraközpont kialakulása Affinitás érés Izotípus váltás Memória B sejt képződés A Th1 sejtek dendritikus sejteket és makrofágokat aktiválnak A SEGÍTŐ T LIMFOCITA ALPOPULÁCIÓK KÜLÖNBÖZŐ ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKKEL MŰKÖDNEK EGYÜTT

A TH1 sejtek effektor funkciói Aktivált Th1 sejt Makrofág aktiváció, baktérium ölés Krónikusan fertőzött makrofágok elpusztítása, baktérium pusztítás T sejt osztódás, effektor sejtek Makrofág differenciáció a csontvelőben Endotél aktiváció, makrofág migráció Makrofág akkumuláció

Ha az aktivált makrofágok sem képesek elpusztítani az intracellulárisan szaporodó baktériumokat, granuloma granuloma képződés állhatja útját a fertőzés szétterjedésének a szervezetben.

Intenzív granulomás betegség. Számos konfluens granuloma tüdő tuberkulózisban Tüdő granulómák. A granulomás gyulladás tipikus sejtjei az epithelioid makrofág, óriás (giant) sejtek, limfociták, plazma sejtek és fibroblasztok. Néhány neutrofil is előfordulhat.

A TH2 sejtek effektor funkciói Az antigén felismerése a Th2 sejteken CD40 ligand expresszióját váltjai ki, valamint citokinek termelését B sejt proliferáció és differenciálódás ellenanyag-termelő plazmasejtekké.

AZ AKTIVÁLT B SEJTEK IZOTÍPUS VÁLTÁSÁT A SEGÍTŐ T SEJTEK ÁLTAL TERMELT CITOKINEK SZABÁLYOZZÁK AZ IZOTÍPUS VÁLTÁS FÜGG:  Az antigén belépési helyétől  A szöveti mikrokörnyezettől  A hivatásos antigént bemutató sejt sajátságaitól  A segítő T limfocita típusától (Th1 vagy Th2)

B sejt Segítő T sejt IL-2 IL-4 IL-5 IL-2 IL-4 IL-5 IgM IgG IgA IgE IL-2 IL-4 IL-6 IFNγ IL-5 TGFβ IL-4 AZ IZOTÍPUS VÁLTÁS SZABÁLYOZÁSA AKTIVÁLT B LIMFOCITÁKBAN B sejt osztódás és differenciáció – izotípus váltás

Szabad IgM pentamer (”csillag”) Antigénhez kötött IgM (”rák”)

EFFEKTOR T LIMFOCITÁK CITOTOXIKUS T LIMFOCITÁK CD8+ T SEJTEK

CD28 CD8+ Tc B7 CD4+ Th CD40L AKTIVÁCIÓ IL-2 A CD8+ CITOTOXIKUS T SEJTEK AKTIVÁLÁSA 1.A kostimulációs molekulákat is kifejező hivatásos antigén prezentáló sejtek (DC) közvetlenül aktiválják a CD8+ T sejteket 2.A dendritikus sejtek aktiválják a CD4+ T sejteket, amelyek fokozzák a dendritikus sejtek ko-stimulációs aktivitását 3.Az aktivált CD4+ T sejtek citokineket termelnek (IL-2), amelyek közvetlenül segítik a CD8+ T sejtek differenciációját

FelismerésApoptózis programSejt pusztulás Leválás Egyetlen CD8+ citotoxikus T sejt több célsejtet is el tud pusztítani

Granulumok átrendeződése

NAIV CD8+ T SEJT AKTIVÁLT CD8+ CITOTOXIKUS T LIMFOCITA KAPCSOLATBAN A TARGET SEJTTEL A GRANULUMOK KIÜRÍTÉSE A TARGET SEJT IRÁNYÁBA A GRANULUMOK ÉS A CITOSZKELETON ÁTRENDEZŐDÉSE A CITOTOXIKUS T LIMFOCITÁKBAN

A SEJTPUSZTÍTÁS MECHANIZMUSA CD8+ T SEJTTARGET SEJT H 2 O, Ca++, ionok Granzim Polimerizált perforin APOPTÓZIS Keresztkötés MHC+peptid

Soluble TNF TNF-α TNF-β/LTα LTβ LTα LTβ Soluble FasL FasL CD40L CD30L CD27L 4-1BBL Ox40L TNFRI TNFRII LTβR FAS CD40 CD30 CD27 4-1BB Ox40 RECEPTOR TRIMERIZATION DEATH DOMAIN A TNF RECEPTOR CSALÁD TAGJAI ÉS LIGANDUMAI

A FAS „HALÁL” RECEPTOR – KÖZVETÍTETTE APOPTÓZIS MECHANIZMUSAI antigénfelismerő receptor

T-SEJT MEMÓRIA Centrális Effektor

1781:Kanyarójárvány a Faroe szigeteken A járvány elmúltával a sziget kanyarómentes 65 évig 1846: Újabb járvány Azok a 65 évnél idősebbek, akik megbetegedtek 1781-ben nem kapták meg a fertőzést, de néhány idősebb egyén megkapta 1.Létezik egész életen át tartó védettség egyes vírusok ellen 2.A memória fenntartása nem igényli a vírus folyamatos vagy időszakos jelenlétét Immunológiai memória – T sejtek Lakosság: Terület: 1400 km 2

DIFFERENCIÁCIÓ A T-SEJTES MEMÓRIA KIALAKULÁSA AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos effektorok Memória AICD: aktiváció indukálta sejthalál EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok

Naiv TEffektor T Citokinek/citotoxicitás AICD Centrális memória T Effektor T Citokinek/citotoxicitás NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak Szövet specifikus vándorlás Effektor memória T Effektor T Citokinek/citotoxicitás ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE

IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK Naiv T sejt Effektor T sejt citokin termelés citotoxicitás Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek) magas osztódó képességAktivációra magas osztódó képesség Gyors differenciáció effektor sejtté Effektor Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus Legközelebb az effektor állapothoz CCR7-, vérben és szövetekben Lassú osztódó képességLassú osztódó képesség, gyors effektor funkció Citokinek tartják fenn: IL-7, IL-15

Nyugvó Aktivált Nyugvó Aktivált Szöveti effektor memória TLimfoid centrális memória T EFFEKTOR MOLEKULÁK TERMELÉSE CITOTOXIKUS MEMÓRIA T SEJTEK Osztódás Citotoxicitás

EFFEKTOR T LIMFOCITÁK SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK CD4+ T SEJTEK Hivatásos APC CD4+ segítő T sejt Th1 vagy Th2