Omega-3-zsírsavak

Cardiovascularis események gyakorisága a Grönlandon élő eszkimók körében Kanada Grönland Upernavik Időszak: 1950 - 74 Hely: Upernavik-Distrikt / Grönland Myocardialis infarctus Előfordulás Die Diagnosedaten des Krankenhauses von Upernavik im Nordwesten Grönlands wurden auf die Inzidenz verschiedener chronischer Erkrankungen bei Eskimos im Zeitraum von 1950 – 1974 untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der in einer mitteleuropäischen Population zu erwartenden Häufigkeit der entsprechenden Erkrankungen verglichen. Die Inzidenz von Myokardinfarkten war extrem niedrig. Diese Beobachtung wurde bereits damals mit der hohen Aufnahmerate von Omega-3-Fettsäuren aus der Nahrung bei den Eskimos in Verbindung gebracht.   Kromann N, Green A: Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland – Incidence of some chronic diseases 1950 – 1974. Acta Med Scand 1980; 208: 401 - 406 Upernavik Nyugat-Európa Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

Omega-3-zsírsav tartalom a dánok és a a Grönlandon élő eszkimók étrendjében Eszkimók Dánok Linolsav, C18:2 4,7 % 10,0 % a-Linolénsav, C18:3 0,4 % 2,0 % Arachidonsav, C20:4 0,1 % 0 % Eicosapentaensav, C20:5 2,3 % 0,4 % Docosahexaensav, C22:6 2,2 % 0,3 % Telített zsírsavak 22,8 % 52,7 % Telítetlen zsírsavak 76,5 % 47,3 % Telítetlen és telített 0,84 0,24 zsírsavak aránya Die vergleichende Analyse der Nahrungsfette bei traditionell lebenden Eskimos und Dänen auf dem Festland zeigte, dass das Verhältnis der ungesättigten zu gesättigten Fettsäuren (P/S-Ratio) in der Nahrung bei ersteren 0,84, bei letzteren 0,24 betrug. Zudem waren deutliche Unterschiede in der Art der aufgenommenen mehrfach ungesättigten Fettsäuren festzustellen. Die Nahrung der Eskimos enthielt mehr als fünfmal so viel EPA und DHA als die der Dänen, bei denen Linolsäure den überwiegenden Anteil der mehrfach ungesättigten Fettsäuren stellte.   Bang H O, Dyerberg J, Sinclair H M: The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2657 - 2661 Bang H O, Dyerberg J, Hjørne N: The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200: 69 - 73 Bang H O et al., Am J Clin Nutr 1980; Kromann N et al., Acta Med Scand 1980

Omega-3-zsírsavak (polyunsaturated fatty acids = PUFA-k) Eicosapentaen sav (EPA) c20:5 (omega-3) CH3 COOH omega-3 Slide 35 EPA and DHA are designated omega-3 (or n-3) PUFAs because the first of the several double bonds always occurs three carbon atoms from the methyl end of the molecule. Other classes of PUFAs exist, including the series designated omega-6 (n-6). In these molecules, exemplified by linoleic acid and arachidonic acid, the first double bond occurs at the sixth carbon atom from the methyl terminal. CH3 COOH Docosahexaen sav (DHA) c22:6 (omega-3)

Omega-3-zsírsavak: Megfigyelések/Tanulmányok Szerzők n Végpontok Eredmények Curb et al., 1985 7.615 Card.vasc. halál. - Kromhout et al., 1985 852 fatális MI + Vollset et al., 1985 11.000 Card.vasc. halál. - Norell et al., 1986 10.966 fatális MI + Wood et al., 1987 650 Angina pectoris + MI - Gramenzi et al., 1990 287 fatális MI + Ascherio et al., 1995 44.895 Card.vasc. halál - Kromhout et al., 1995 272 fatális MI + Daviglus et al., 1997 1.822 fatális MI + Siscovick et al., 1995 827 elsődleges szívhalál + Albert et al., 1998 20.551 fatális MI + Albert et al., 2002 278 hirtelen halál + Eine Zusammenstellung von Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien zum Einfluss von Kostformen, die reich an Omega-3-Fettsäuren sind, auf die allgemeine und kardiale Mortalität, zeigt erstaunlich gleichlautende Daten. Während die Inzidenz nichttödlicher KHK-bedingter Ereignisse nicht gesenkt wurde, konnten die Endpunkte tödlicher Myokardinfarkt und Plötzlicher Herztod übereinstimmend signifikant reduziert werden.   Hahn A, Ströhle A, Schmitt B et al: Wirkstoffe funktioneller Lebensmittel in der Prävention der Arteriosklerose – Teil 1: Physiologische Grundlagen der Wirkung von Omega-3-Fettsäuren. Ernährungs-Umschau 2002; 49: 172 - 177 Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: 1113 - 1118 + szignifikáns csökkenés, - nincs szignifikáns hatás Hahn A et al., Ernährungs-Umschau 2002; Albert C M et al., NEJM 2002

Összmortalitas csökkenés (%) Diet And Reinfarction Trial (DART) n.s. p<0,05 n.s. 29% Összmortalitas csökkenés (%) 0% Im Rahmen von DART wurden 2033 Männer nach Myokardinfarkt randomisiert einer der folgenden Gruppen zugeteilt: 1) Fettreduktion auf < 30% der Energiezufuhr, Verhältnis ungesättigter zu gesättigten Fetten = 1 2) Mindestens 2mal pro Woche fetten Fisch essen 3) Zufuhr von Ballaststoffen aus Cerealien > 18 g pro Tag 4) Fettreduktion und Fisch 5) Fettreduktion und Ballaststoffe 6) Fisch und Ballaststoffe 7) Fettreduktion, Fisch und Ballaststoffe 8) Kontrolle   Als medikamentöse Therapie erhielten ca. 30 % der Probanden Betablocker, weitere 30 % andere Antihypertensiva und etwa 10 % Thrombozytenaggregationshemmer. Bei Studienende nach 2 Jahren erhielten 22 % der Teilnehmer aus den Fisch-Gruppen Fischölkapseln. Eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität wurde nur bei Personen beobachtet, die regelmäßig fetten Fisch oder Fischöl zu sich nahmen. Burr M L, Fehily A M, Gilbert J F: Effects of changes in fat, fish and fibre on death and myocardial infarction: Diet And Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989; 757 - 761 -27% Zsírbevitel-csökk. Halfogyasztás Rostdús táplálkozás Burr M L et al.; Lancet 1989

Physicians' Health Study – Hirtelen halál 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Hirtelen halál RR Im Rahmen der Physicians‘ Health Study wurden die Plasmaspiegel von Omega-3-Fettsäuren bei Probanden, die an Plötzlichem Herztod als Erstmanifestation einer KHK verstorben waren, mit denen von Studienteilnehmern ohne kardiovaskuläre Erkrankung verglichen. Als Plötzlicher Herztod wurden nur Fälle mit eindeutigen Symptomen einer Arrhythmie oder dem Nachweis durch Autopsie berücksichtigt.   Die Ergebnisse der multivariaten Analyse belegen eine hochsignifikante Reduktion des Risikos für den Plötzlichen Herztod mit zunehmenden Plasmaspiegeln für Eicosapentaensäure (EPA), Docosahexaensäure (DHA) und Docosapentaensäure. Die statistische Analyse wurde adjustiert für die Behandlung mit Aspirin oder Betacarotin, BMI, Diabetes, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Alkoholkonsum, körperliche Aktivität und frühen Myokardinfarkt der Eltern. Albert C M, Campos H, Stampfer M J et al.: Blood levels of long chain n-3-fatty acids and the risk of sudden death. NEJM 2002; 346: 1113 - 1118 Plasma w-3-zsírsav tartalma 1 2 3 4 w-3-zsírsav aránya a plasmában 3,58% 4,76% 5,63% 6,87% Albert C M et al., NEJM 2002

GISSI Prevenzione vizsgálat GISSI = Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell´Infarto miocardico GISSI-Prevenzione Slide 14 The principal finding from GISSI-Prevenzione was that highly purified omega-3 PUFAs save lives in post-MI patients when added to a contemporary standard secondary prevention regimen. The GISSI-Prevenzione study is examined in detail in the next part of this slide lecture set. Reference GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455.

GISSI = Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell´Infarto miocardico GISSI-Prevenzione Több, mint 11.000, nemrég infarktuson átesett beteget kezeltek hosszútávon (~3,5 évig) nagytisztaságú omega-3 zsírsavakkal (1 g/nap). Vizsgálták a halálozásból, a nem fatális MI-ból és nem fatális stroke-ból álló kombinált elsődleges végpontot, továbbá a bármely okból kialakuló mortalitást és a specifikus mortalitás számos formáját, közte a hirtelen halálozást is Slide 14 The principal finding from GISSI-Prevenzione was that highly purified omega-3 PUFAs save lives in post-MI patients when added to a contemporary standard secondary prevention regimen. The GISSI-Prevenzione study is examined in detail in the next part of this slide lecture set. Reference GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455.

GISSI Prevenzione vizsgálat: vizsgálati terv Betegek: Nemrég (3 hónapon belül) szívinfarktuson átesett, bármely életkorú betegek Kielégítő rövid távú kilátások (pl. nincs nyilvánvaló krónikus szívelégtelenség, daganatos megbetegedés stb.) Nem kontraindikált az omega-3 PUFA-k adása A vizsgálati terv 172 vizsgálóhely Olaszországban PROBE tervezés Random besorolás a kezelési csoportokba: omega-3 PUFA-k (1 g/nap); E vitamin (300 mg/nap); omega-3 PUFA-k + E vitamin ; kontroll csoport A betegek a sec. preventio részét képező kezelésbe részesültek! Slide 15 GISSI-Prevenzione was an investigator-led multicentre study designed to reflect the routine management of post-MI patients. For this reason all patients were encouraged to adhere to recommended preventive measures, including a Mediterranean-style diet with a high content of fruit, fish and fibre, and a relatively low content of saturated fats, as well as a range of medications (e.g. antiplatelet drugs, beta-blockers, statins and ACE inhibitors).1 Study medications were administered open-label with ascertainment of prospectively defined endpoints by a blinded Endpoint Validation Committee. This PROBE format (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint adjudication) has been used in other major cardiovascular trials such as the HOT (Hypertension Optimal Treatment) study.2 References 1. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. 2. Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755-1762. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455.

GISSI Prevenzione vizsgálat: végpontok Elsődleges végpontok A bármely okból kialakult mortalitás, nem fatális MI és nem fatális stroke kumulatív aránya A cardiovascularis mortalitás, a nem fatális MI és a nem fatális stroke kumulatív aránya Másodlagos végpontok Cardiovascularis mortalitás, amely magába foglalta az alábbiakat: szívhalál; koronária halálozás; hirtelen halálozás Egyéb halálesetek Nem fatális cardiovascularis történések Slide 19 Two primary efficacy endpoints were specified in GISSI-Prevenzione: (1) cumulative rate of all-cause mortality, non-fatal MI and non-fatal stroke (2) cumulative rate of cardiovascular mortality, non-fatal MI and non-fatal stroke. Secondary efficacy analyses included inspection of all components of the primary endpoints and the principal causes of death. Reference GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455.

GISSI Prevenzione vizsgálat: elsődleges végpont eredmények Kontroll Omega-3 Rizikó- p-érték PUFA-k csökk. Bármely okú mort. 14,8% 12,6% 16% 0,02 nem fatális MI és nem fatális stroke CV mortalitás, 11,7% 9,4% 20% 0,006 Slide 23 Risk of experiencing an adverse event was significantly lower with omega-3 PUFAs than in the control group for both of the primary outcomes of GISSI-Prevenzione. The risk reduction for the endpoint of all-cause mortality plus non-fatal MI and non-fatal stroke was 16% (P = 0.02); the risk reduction for cardiovascular death plus non-fatal MI and non-fatal stroke was 20% (P = 0.006).1,2 Vitamin E had no significant effect on either of the primary endpoints in GISSI-Prevenzione. References 1. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. 2. Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97.

GISSI Prevenzione vizsgálat: másodlagos végpont eredmények Kontroll Omega-3 Kockázat p-érték PUFA-k csökkenés Bármely okú 10,6% 8,4% 21% 0,0064 mortalitás CV halálozás 7,2% 5,1% 30% <0,001 Szívhalál 6,1% 4,0% 35% <0,001 Koronária 5,2% 3,6% 32% <0,01 halálozás Hirtelen halál 3,3% 1,8% 44% 0,0006 Nem fatális CV 4,9% 4,9% 2% n.s. történések Slide 25 The benefit of omega-3 PUFAs in reducing the risk of a primary endpoint event was due to reductions in several categories of cardiovascular death, including sudden death (44% risk reduction; P = 0.0006) and all-cause mortality (21% risk reduction; P = 0.0064).1,2 There was a similar number of deaths due to non-cardiovascular causes in both the omega-3 PUFA and control groups. This category of events therefore made no contribution to the primary endpoint findings of GISSI-Prevenzione but provided reassurance that there were no substantive non-cardiovascular safety concerns for long-term use of omega-3 PUFAs.3 References 1. Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97. 2. Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. 3. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97; Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.

Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. GISSI Prevenzione vizsgálat: az omega-3 PUFA korai hatása az összmortalitásra 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 Valószínűség 330 210 150 60 90 180 270 Napok 30 120 240 300 360 0,59 (95% CI 0,36-0.97) P = 0,037 Omega-3 PUFA Kontroll Slide 26 The observation that the risk of a primary endpoint event was reduced within a few months of starting omega-3 PUFAs therapy stimulated a further analysis of factors contributing to this result. The GISSI-Prevenzione Investigators looked in detail at cause-specific mortality and found that there was a large early reduction in total mortality. Reference Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. A kezelési interakciókkal és a jelentősebb zavaró tényezőkkel kiigazított számítás Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.

GISSI Prevenzione vizsgálat: az omega-3 PUFA korai hatása a hirtelen halálra 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 360 270 180 90 Napok Valószínűség Omega-3 PUFA Kontroll 0,47 (95% CI 0,22-0,99) P = 0,048 Slide 27 Detailed retrospective analysis of cause-specific mortality revealed that much of the early reduction in total mortality could be attributed to a 57% reduction in risk of sudden death during the first 3 months of omega-3 PUFA therapy. The reduction in risk of sudden death became statistically significant at 4 months (risk reduction 53%; P = 0.048) and was sustained during the remainder of the trial. By the end of follow-up the reduction in sudden death was highly statistically significant (P = 0.0006) and accounted for 59% of the total survival benefit of omega-3 PUFAs versus control. These data were interpreted by the investigators as an indication that much of the benefit of omega-3 PUFAs seen in GISSI-Prevenzione may be attributable to an early effect in the prevention of sudden death. Reference Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. A kezelési interakciókkal és a jelentősebb zavaró tényezőkkel kiigazított számítás Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.

GISSI Prevenzione vizsgálat: az omega-3 PUFA-k hatása a túlélésre 1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 Omega-3 PUFA-k 0,79 (0,66-0,93) P = 0,0064 0,90 Összesített túlélés 0,88 E vitamin 0,85 (0,72-1,00) P = 0,054 0,86 Omega-3 PUFAs + vitamin E 0,79 (0,67-0,94) P = 0,006 Slide 24 The reduction in risk of a primary endpoint event with omega-3 PUFAs during the GISSI-Prevenzione study emerged within a few months and was then maintained throughout follow-up.1-3 References 1. GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455. 2. Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97. 3. Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. 0,84 0,82 Kontroll 1,00 0,80 180 360 540 720 900 1080 1260 Napok Kockázatnak kitett 11.324 10.092 10.937 10.823 10.713 10.598 10.455 9289 A kezelési interakciókkal és a jelentősebb zavaró tényezőkkel kiigazított számítás GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):D85-D97; Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.

GISSI-P – Legfontosabb eredményei Összmortalitas - 20% Cardiovascularis mortalitas - 30% In GISSI-P konnte nachgewiesen werden, dass hochkonzentrierte Omega-3-Fettsäuren (84 % EPA/DHA) bei Patienten nach Myokardinfarkt und optimaler medikamentöser Sekundärprävention (ACE-Hemmer, Betablocker, Thrombozytenaggregationshemmer, Statine) eine signifikante zusätzliche Mortalitätsreduktion bewirken. Die Subgruppenanalyse zeigt, dass die ausgeprägteste Reduktion bei der Prävention des Plötzlichen Herztodes erzielt werden konnte.   GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3-polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447 - 455 Hirtelen szívhalál - 45% Csökkenés (%) GISSI-P Investigators, Lancet 1999

„Hirtelen halál” – Szekunder prevenció Az összmortalitás változása, illetve a „hirtelen halál” valószínűsége myocardialis infarctus után Kezelés Betegek száma Összmortalitás HH ACE-gátlók Infarctus után 15.104 ARB-k 1.663 ß-blokkolók Infarctus után 24.298 Statinok 30.817 Omega-3-zsírsavak 11.324 Nitrátok (akut fázisban) 81.908 Magnesium (akut fázisban) 61.860 Thrombolysis (akut fázisban) 58.600 Salicylsav Infarctus után 17.187 Die Senkung der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt durch Omega-3-Fettsäuren ist der durch Betablocker, ACE-Hemmer, Statine oder ASS mindestens vergleichbar. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass der primäre Endpunkt der GISSI-P-Studie neben Gesamtmortalität auch nicht-tödlichen Myokardinfarkt und nicht-tödlichen Schlaganfall umfasste.   Die Reduktion des Plötzlichen Herztodes in der Sekundäranalyse wurde nur für ACE-Hemmer, Aldosteron-Rezeptorantagonisten und Omega-3-Fettsäuren untersucht. Ausschließlich letztere zeigten im Vergleich zur Senkung der Gesamtmortalität eine deutlich stärkere Risikoreduktion für den Plötzlichen Herztod. Priori S G, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al.: Task Force Report – Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2001; 22: 1374-1450   0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,1 alacsonyabb Relativ riziko magasabb Priori et al., Eur Heart J 2001

Szekunder prevenció STEMI után – ESC - Ajánlás I. Ajánlási osztály Evidencia szint Aspirin (75 - 160 mg/nap) A ß-blokkoló A ACE-gátló A Sztatinok A Omega-3-zsírsavak (1 g/nap) B Mediterrán diéta B Normoglykaemia diabetes mell. esetén B Normotonia hypertonia esetén B Dohányzás elhagyása C Die Empfehlungen der Klasse 1 (nachweislich/übereinstimmend als gesundheitsfördernd, sinnvoll und effizient eingestuft) der European Society of Cardiology (ESC) zur Sekundärprävention bei Patienten nach STEMI umfassen, unter Berücksichtigung individueller Gegebenheiten, als Therapeutika ASS, orale Betablocker, ACE-Hemmer, Statine sowie Omega-3-Fettsäuren. Eine optimale Einstellung diabetischer Patienten und eine Blutdrucksenkung bei Hypertonikern ist obligat. Schließlich wird durch eine an der mediterranen Küche orientierte Ernährung und die Einstellung des Rauchens eine optimale Prävention weiterer kardiovaskulärer Ereignisse gewährleistet. van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al.: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment-elevation – The task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Europ Heart J 2003; 24: 28 - 66 van de Werf F, Europ Heart J 2003

A nemzetközi kardiológiai társaságok (AHA / ESC) által javasolt kezelés Myocardialis Infarctus után 1 g EPA / DHA / nap Slide 42 AHA: Kris-Etherton et al, Circulation 2002 ESC: Van de Werf et al, Eur Heart J 2003

Omega-3-zsírsavak hatásmechanizmusa

Az omega-3 PUFA-k (polyunsaturated fatty acids) hatásai: Antithrombotikus hatás. * Gátolt thr.cyta működés. * Megnyúlt alvadási idő. * Csökkent plazma viszkozítás. * Fokozott fibrinolysis. * Alacsonyabb - thrombomodulin - von Willebrand f. szint. Slide 38 Prevention of arrhythmias and increases in heart rate variability are thought to be two important routes via which omega-3 PUFAs prevent sudden death.

Az omega-3 PUFA-k (polyunsaturated fatty acids) hatásai: Antiphlogistikus hatás. * Gátolt a TNF-a, IL-1, IL-6 term. * Csökkent a szabadgyök képződés. * Gátolt a lymphocyta proliferáció Slide 38 Prevention of arrhythmias and increases in heart rate variability are thought to be two important routes via which omega-3 PUFAs prevent sudden death.

Az omega-3 PUFA-k (polyunsaturated fatty acids) hatásai: Antilipaemiás-antiatherogen hatás. * Csökkent a VLDL-triglyc szint. * Csökkent a VLDL-chol szint. * Csökkent a triglyc. szint.. * Magasabb a HDL-chol szint.. * Csökkent a „small dense” LDL. Slide 38 Prevention of arrhythmias and increases in heart rate variability are thought to be two important routes via which omega-3 PUFAs prevent sudden death.

Az omega-3 PUFA-k (polyunsaturated fatty acids) Antiarrhythmiás hatás. Szignifikáns mértékben csökkentik a hirtelen halál gyakoriságát. 1. Közvetlenül a szívizomsejtekre kifejtett antiarrhytmiás hatás. 2. Szívfrekvencia-variabilitást növelő hatás. Slide 38 Prevention of arrhythmias and increases in heart rate variability are thought to be two important routes via which omega-3 PUFAs prevent sudden death.

Az omega-3 PUFA-k „direkt” antiarrhythmiás hatása (1) Ezek a vegyületek valamennyi kontraktilis myocytát elektromosan „stabilizálnak”. 1/ Na-csatorna gátlás =membr. stab. 2/ Ca-csatorna (L tipusú) gátlás 3/ K-csatorna gátlás Slide 39 Prevention of arrhythmias is currently believed to be a one of the major actions contributing to the clinical benefits of omega-3 PUFAs post-MI. This mechanism is attributed to electrical stabilization of cardiac cells which makes it more difficult for arrhythmias to become established and to propagate throughout the myocardium. Reference Rosenberg IH. N Engl J Med 2002;346:1102-1103. Rosenberg IH. N Engl J Med 2002;346:1102-1103.

Az omega-3 PUFA-k és az arrhythmia prevenció Számos kísérletes modell szerint a hosszú láncú omega-3 PUFA-k adagolása mellett a sejtek kevésbé érzékenyek az arrhythmiák kifejlődésére. Slide 40 There is an extensive array of experimental data about the prevention of arrhythmias by omega-3 PUFAs. Effects on multiple membrane current channels have been described. Reference Leaf A. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):98-105. Leaf A. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl D):98-105.

Szívfrekvencia-variabilitás és a hirtelen halál (2) Heart Rate Variability (HRV) vagy Szívfrekvencia variabilitás az R-R intervallumok változásának kifejezője. A HRV az autonom idegrdsz. szimpatikus ill. paraszimpatikus aktivitásának indikátora. Slide 45 Alterations in heart rate variability (HRV) provide a working hypothesis to explain the large (44%) reduction in risk of sudden death with highly purified omega-3 PUFAs in GISSI-Prevenzione. HRV has been under investigation for several decades as a potential marker of risk for sudden death. Low or reduced HRV has repeatedly been reported as a precursor of sudden death. Investigation of HRV is a technically complex undertaking and the results may be expressed in a variety of ways depending on the methods used. One of the most widely encountered indicators of HRV is the standard deviation of all normal R-R intervals recorded during a specified interval of time (often 24 hours). This term, referred to as SDNN, is a time domain index of HRV. Other measurement techniques include frequency domain measurement and non-linear dynamics.1,2 References 1. Lombardi F et al. Cardiovasc Res 2001;50:210-217. 2. Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-261. Lombardi F et al. Cardiovasc Res 2001;50:210-217; Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-261.

Szívfrekvencia-variabilitás és a hirtelen halál * A csökkent szívfrekvencia variabilitás (HRV) fokozott szimpatikus és csökkent paraszimpatikus aktivitást jelez. * A HRV csökkenése a hirtelen halál kockázatának növekedését jelzi. Slide 45 Alterations in heart rate variability (HRV) provide a working hypothesis to explain the large (44%) reduction in risk of sudden death with highly purified omega-3 PUFAs in GISSI-Prevenzione. HRV has been under investigation for several decades as a potential marker of risk for sudden death. Low or reduced HRV has repeatedly been reported as a precursor of sudden death. Investigation of HRV is a technically complex undertaking and the results may be expressed in a variety of ways depending on the methods used. One of the most widely encountered indicators of HRV is the standard deviation of all normal R-R intervals recorded during a specified interval of time (often 24 hours). This term, referred to as SDNN, is a time domain index of HRV. Other measurement techniques include frequency domain measurement and non-linear dynamics.1,2 References 1. Lombardi F et al. Cardiovasc Res 2001;50:210-217. 2. Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-261. Lombardi F et al. Cardiovasc Res 2001;50:210-217; Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-261.

A HRV és az infarktus utáni prognózis 6 5 4 A mortalitás relatív kockázata 3 2 Slide 47 Low HRV post-MI was associated with a more than 5-fold increase in relative risk of death in a cohort of 808 patients who survived an MI.1 Total mortality among patients with an initial HRV of <50 msec was 34.4%, compared with 9% among those who had initial HRV >100 msec (P < 0.0001 in log-rank test for cumulative survival). The influence of HRV on mortality remained highly statistically significant (P < 0.0005) after correction for the influence of possible confounding factors. Other studies have corroborated these data and identified an association between low HRV post-MI and later risk of sudden death.2 References 1. Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987;59:256-262. 2. Bigger T Jr et al. Circulation 1992;85:164-171. 1 <50 >100 Kezdeti HRV (heart rate variability) (msec) Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987;59:256-262.

A HRV és az infarktus utáni prognózis 1,0 0,9 0.8 0,7 0,6 0,5 Túlélés 4 2 1 MI után eltelt idő (évek) 3 >100 msec 50-100 msec <50 msec Slide 48 Low HRV post-MI was associated with a more than 5-fold increase in relative risk of death in a cohort of 808 patients who survived an MI.1 Total mortality among patients with an initial HRV of <50 msec was 34.4% compared with 9% among those who had initial HRV >100 msec (P < 0.0001 in log-rank test for cumulative survival). The influence of HRV on mortality remained highly statistically significant (P < 0.0005) after correction for the influence of possible confounding factors. Other studies have corroborated these data and identified an association between low HRV post-MI and later risk of sudden death.2 References 1. Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987;59:256-262. 2. Bigger T Jr et al. Circulation 1992;85:164-171. Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987;59:256-262.

Omega-3-zsírsavakkal folytatott további tanulmányok

Az omega-3 zsírsavak hatása a Omacor klinikai program Az omega-3 zsírsavak hatása a HRV paraméterekre (Heart Rate Variability) nemrég szövődménymentes, szívinfarctuson átesett betegeknél. Randomizált, párhuzamos csoportos, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat. S185.3001 Litvánia 1/3

Omacor klinikai program A pitvarfibrillatio prevenciója kardiovaszkuláris sebészeti beavatkozások után. 1/3

primer CV prevenciójában. Omacor klinikai program Az ASCEND vizsgálat Vizsgálják, hogy milyen szerepe lehet az omega-3 zsírsavaknak a diabéteszes betegek primer CV prevenciójában. 2/4

thrombogenesis plazma paramétereit. Omacor klinikai program Prof. Lip vizsgálat Vizsgálják, hogy myocardialis infarctuson átesett betegeknél hogyan befolyásolják a többszörösen telítetlen n-3 zsírsavak a thrombogenesis plazma paramétereit. Egyesült Királyság, Birmingham 1/4

Omacor klinikai program OPACH A cardiovascularis események prevenciója hemodializisre kerülő betegeknél 1/2

Omacor klinikai program OMAPLAST A carotis plakk stabilitására gyakorolt hatás endarterectomiára váró betegeknél. Dr. Calder Egyesült Királyság, Southampton 1/3

IFG-ben vagy IGT-ben, illetve korai 2-es tipusú diabeteszben Omacor klinikai program ORIGIN Vizsgálják, hogy az inzulin glarginin-mediált (Lantus) jobban csökkenti-e a kardiovaszkuláris morbiditást és/vagy mortalitást a nagy kardiovaszkuláris kockázatú, IFG-ben vagy IGT-ben, illetve korai 2-es tipusú diabeteszben szenvedő betegeknél, amennyiben a kezelést omega-3-zsírsavakkal egészítik ki. 1/3

Omacor klinikai program AFFORD Többközpontú, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat az atorvastatin omega-3 zsírsavakkal együtt történő faktoriális értékelésére a 2-es tipusú diabeteszben szenvedő betegek kockázatának csökkentésére 1/3

Omacor klinikai program OMEGA Az omega-3 zsírsavak szívinfarctus utáni hirtelen halálozás incidenciájára gyakorolt hatásának összehasonlítása placebóval. 1/3

Omacor klinikai program GISSI-CHF Az omega-3 zsírsavak és a rosuvastatin hatásainak értékelése kongesztiv szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. 1/3

Omacor klinikai program GISSI-RP Az Omega-3 zsírsav hatásának értékelése, placebóval összehasonlítva, nagy cardiovascularis kockázatú betegeknél 1/3

AZ OMACOR-ral kapcsolatos Myocardialis infarctus klinikai vizsgálatok Kockázati tényezők Diabetes mellitus Szekunder prevenció Myocardialis infarctus ASCEND 10.000 (Univ. Oxford) AFFORD 880 (Pfizer) GISSI-P 11.324 OMEGA 3.800 (Trommsd.) Kockázati tényezők IGT/IFG ORIGIN 10.000 (Aventis) Szívelég- telenség GISSI-HF 7.000 Primer prevenció GISSI-PP 12.000 Halálozás 55.000 beteget vontak be a vizsgálatokba

Köszönöm, hogy meghallgattak !