A kardiometabolikus terápiás memória koncepciója Prof. Dr. Jermendy György egyetemi tanár, osztályvezető főorvos Bajcsy-Zsilinszky Kórház III. Belgyógyászati Osztály, Budapest,

A kardiometabolikus terápiás memória koncepciója Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belosztály, Budapest XV. Debreceni Nephrologia Napok Debrecen, 2010. június 2-5.

Kardiovaszkuláris kockázat csökkentése (primer, szekunder prevenció) Életmód-terápia Diabetesben anyagcsere-kontroll Lipideltérések kezelése (statinok, fibrátok) Hypertonia kezelése Prothrombogén állapot csökkentése (aszpirin)

Kardiometabolikus terápiás memória Metabolikus memória Kardiometabolikus terápiás memória

A metabolikus memória Először a DCCT-EDIC analízisben merült fel (1TDM) (metabolikus memória, 2005). A UKPDS 61 további adatokkal szolgált (2TDM). Tágabb értelmezés (kardiometabolikus terápiás memória, LAM 2008. június) A UKPDS 10 éves követése (UKPDS 80, UKPDS 81) megerősítette (2TDM) (metabolikus örökség) 2008. szept. 10.

Goal of intensive therapy DCCT (HbA1c értékek a konvencionális és az intenzív kezelésen lévő csoportban 11.0 HbA1C % 10.0 Con 9.0 8.0 Int 7.0 6.0 Goal of intensive therapy 5.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Study years

DCCT alaperedmények a primer prevenciós csoportban (kockázatcsökkenés intenzív vs konzervatív inzulin terápia retinopathia 76 % nephropathia 34 - 44 % neuropathia 69 %

DCCT-EDIC: A HbA1c-érték alakulása DCCT-EDIC Research Group: JAMA 287: 2563-2569, 2002.

Cumulative incidence of retinopathy progression The evidence for reduction in microvascular complications in Type 1 diabetes Previously conventional 0.4 Previously intensive 0.3 Cumulative incidence of retinopathy progression 0.2 Conventional Intensive 0.1 11 10 9 Early control is vital to reducing complications It is well established from studies in Type 1 diabetes that early, intensive glycaemic control results in long-term reductions in the risk of microvascular complications such as nephropathy and retinopathy.1 This reduction in glycaemic control as a result of early intervention was found to be independent of later declines in glycaemic control.2 In the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), intensive diabetes management with three or more daily insulin injections or insulin pump therapy, aiming for an HbA1c target of 6.05%, was compared with conventional insulin treatment with once- or twice-daily insulin injections. Intensively treated participants also had more frequent clinical visits and performed self-monitoring of blood glucose at least four times daily. A 2% difference in HbA1c was maintained between the two treatment groups.1 In the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) follow-up study to the DCCT, all patients were encouraged to adopt intensive insulin therapy in their usual clinical setting.2 This resulted in a level of blood glucose that was similar for both the former conventional treatment group and the former intensive treatment group.2 The cumulative incidence of retinopathy progression was still significantly less in the former-intensive treatment group than in the former-conventional treatment group after 7 years of EDIC follow-up.2 These persistent benefits from earlier intensive intervention are consistent with the hypothesis of a long-lasting effect of an earlier physiological improvement. This is known as metabolic memory.3 Evidence from the UKPDS is expected in 2007. Link to next slide: What could the benefits look like in Type 2 diabetes References DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 977–96. Writing Team For The DCCT/EDIC Research Group. JAMA 2002; 287: 2563–2569 Bailey CJ et al. Int J Clin Pract 2005; 59: 1309–1316. 8 HbA1c (%) 7 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 DCCT EDIC Years Adapted from DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 977–996 and Writing Team For The DCCT JAMA 2002; 287: 2563–2569.

Finnish Diabetes Prevention Study (életmód-terápia)

HOPE és HOPE-TOO Az összevont klinikai végpont (myocardialis infarctus, stroke, kardiovaszkuláris halál) alakulását szemléltető Kaplan-Meier görbék alakulása Bosch J et al: Circulation 112: 1339-1346, 2005.

TRACE (trandolapril vs placebo) Buch P et al: Eur Heart J 26: 145-152, 2005.

4S (simvastatin vs placebo) (Scandinavian Simvastatin Survival Study) Strandberg J et al: Lancet 364: 771-777, 2004.

WOSCOPS (pravastatin vs placebo, primer prevenció) Ford I et al: N Engl J Med 357: 1477-1486, 2007.

LIPID vizsgálat Az elsődleges végpont (coronaria-betegségből eredő halálozás) alakulását szemléltető Kaplan-Meier görbék: a kettős vak, részben a görbék szétválnak, a nyílt obszerváció kiterjesztésben a különbség fennmarad LIPID study Group: Lancet 359: 1379-1387, 2002.

STENO-2 utánkövetés. A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciájának alakulása a STENO-2 vizsgálat teljes tartama (7,8 év kontrollált vizsgálat, 5,5 év nyílt obszervációs követés) alatt Gaede P et al: N Engl J Med 358: 580-591, 2008.

LAM 18: 459-466, 2008. jún-júl.

UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. A HbA1c-értékek alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.

UKPDS 80: Tízéves utánkövetés UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Diabetesszel összefüggő események alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.

UKPDS 80: Tízéves utánkövetés UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Myocardialis infarctus események alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.

UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. A microvascularis események alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.

UKPDS 80: Tízéves utánkövetés. Az össz-halálozás alakulása Holman RR et al: N Engl J Med, 2008. szept. 10.

Legacy Effect of Earlier Glucose Control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

A koncepció erőssége Konzisztens adatok.

A koncepció gyenge pontjai nincs szignifikáns különbség a meghosszabbításban, csak az összesített értékelésnél (carry over effektus). részvételi torzítás lehetősége terápiás torzítás lehetősége diagnosztikus torzítás lehetősége kiindulási egyenetlenség utánkövetés során csökkenő betegszám

ÖSSZEFOGLALÁS, ÜZENET-1. A szív- és érrendszeri betegségek kórfejlődésének korai szakaszában biztosított metabolikus és cardiovascularis kockázati miliőnek nemcsak aktuális, hanem késői jelentősége is van. Ezért

ÖSSZEFOGLALÁS, ÜZENET-2. Minden egyes cardiovascularis kockázati tényezőt korán, a kórfejlődés minél korábbi szakaszában, erélyesen, célérték-orientált módon és kitartóan kell kezelni. Így

ÖSSZEFOGLALÁS, ÜZENET-3. A metabolikus memória (metabolikus örökség), a kardiometabolikus terápiás memória fogalmának ismerete abban segít bennünket, hogy tisztában legyünk e ténykedések hosszú távú, késői következményeivel is.

Köszönöm a figyelmet.

DCCT alaperedmények a secunder prevenciós csoportban (kockázatcsökkenés intenzív vs konzervatív inzulin terápia retinopathia 23 – 54 % nephropathia 43 – 56 % neuropathia 57 %

UKPDS 61 Alacsony-közepes-magas éhomi vércukorértékek a kiinduláskor és a követés évei alatt Colagiuri S et al: Diabetes Care 25: 1410-1417, 2002.

A korai kezelés jelentősége diabetesben A fiziológiás öregedés, a diabetes és az időtartam sematikus összefüggése. A „metabolikus memória” a diabetes korai szakában fejti ki hatását (a), később a hatás érvényesülésének gátat szabnak a diabetes kórlefolyása során már kialakult micro- vagy macroangiopathiás szövődmények (b). LeRoith DL és mtsai: Diab Metab Res Rev 21: 85-90, 2005.

UKPDS 61 Kimeneteli események az alacsony-közepes-magas éhomi vércukorértékek kategóriákban Colagiuri S et al: Diabetes Care 25: 1410-1417, 2002.

A jelenség hátterében álló lehetséges magyarázatok Életmódterápia – testsúlykülönbség – IR A kezelés tartama (HOPE, HOPE-TOO) A betegek életkora a kezelés megkezdésekor Diabetológiai tanulmányokban: - késői glikációs végtermékek - oxidatív stressz - mitochondriális funkciók

Post-Trial Monitoring: Patients 880 Conventional 2,118 Sulfonylurea/Insulin 279 Metformin 1997 # in survivor cohort 2002 Clinic Questionnaire 2007 # with final year data 379 Conventional 1,010 Sulfonylurea/Insulin 136 Metformin P Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) Mean age 62±8 years

Post-Trial Changes in HbA1c UKPDS results presented Mean (95%CI)

Any Diabetes-related Endpoint Intervention Trial Median follow-up 10.0 years Intervention Trial + Post-trial monitoring Median follow-up 16.8 years RR=0.88 (0.79-0.99) P=0.029 Conventional Sulfonylurea/ Insulin

UKPDS 81: Tízéves utánkövetés UKPDS 81: Tízéves utánkövetés. Szoros és kevésbé szoros vérnyomáskontroll-csoportok Nem maradt fenn különbség: bármely diabeteses végpont diabetes eredetű halál microvascularis szövődmény stroke Nem volt, nem is lett különbség AMI össz-halál Holman RR et al: N Engl J Med 2008 szept. 10.

A korai kezelés jelentősége diabetesben A fiziológiás öregedés, a diabetes és az időtartam sematikus összefüggése. A „metabolikus memória” a diabetes korai szakában fejti ki hatását (a), később a hatás érvényesülésének gátat szabnak a diabetes kórlefolyása során már kialakult micro- vagy macroangiopathiás szövődmények (b). LeRoith DL és mtsai: Diab Metab Res Rev 21: 85-90, 2005.

Helsinki Heart Study (gemfibrozil vs placebo) Tenkanen L et al: Arch Intern Med 166: 743-748, 2006.