Dr. Kalmár Katalin PTE ÁOK Sebészeti Klinika Neoadjuváns kezelés gyomordaganatban szenvedő betegeknél a sebész szempontjai Dr. Kalmár Katalin PTE ÁOK Sebészeti Klinika

Gyomorrák A gyomorrák változatlanul szerepel az 5 vezető malignus halálok között A betegek 2/3-a diagnóziskor lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus stádiumban van Sebészi reszekció az egyetlen esély a gyógyulásra! Csak sebészi kezeléssel azonban – R0 reszekció esetén is - csak 35-40% az 5 éves túlélés Multimodális megközelítés szükséges az eredmények javítására

Gyomorrák – a sebész feladatai Diagnózis – endoscopia, biopszia Elsődleges staging – szervezése (laparoscopos staging végzése) Onkoteam-mel együttműködésben a terápiás stratégia meghatározása Elsődleges reszekció végzése priméren reszekábilis eseteknél TNM-től függően Exploráció - Laparotomia explorativa kerülendő, laparoscopia javasolt ha felmerül inoperabilitás gyanúja Elsődleges szisztémás kezelés esetén (neoadjuváns kezelés) a restaging és a reszekció végzése yTNM-től függően Palliatív beavatkozások: palliatív reszekció, intubáció, GEA, gastrostoma Gondozás

Fázis-II tanulmányok tanulságai gyomorrák neoadjuváns kezelése esetén Sebészi szempontból fontos tanulmányok a neoadjuváns kemoterápia létjogosultságáról Fázis-II tanulmányok tanulságai gyomorrák neoadjuváns kezelése esetén A neoadjuváns kemoterápia elfogadható toxicitással kivitelezhető (ECF, EAP, EFP stb.) A posztoperatív morbiditás és mortalitás csak mérsékelten emelkedik A reszponerek túlélése szignifikánsan hosszabb a non-reszpondereknél (45 hónap vs. 19,1 hónap medián túlélés p=0.008) Schumacher, Cancer 2001

MAGIC (randomizált kontrollált tanulmány) Sebészi szempontból fontos tanulmányok a neoadjuváns kemoterápia létjogosultságáról MAGIC (randomizált kontrollált tanulmány) Neoadjuváns ECF és csak sebészi kezelés összehasonlítása Betegszám: 503 II. és előrehaladottabb stádiumú betegek beválasztása 2 éves „progression-free survival” szignifikánsan hosszabb (p=0.002) A teljes túlélés megközelíti a szignifikáns különbséget (p:0.063)

Reszekció elvei 1. Distális subtotális gastrectomia 3. Kiterjesztett reszekciók (lép, pancreas, máj, oesophagus, colon, rekesz, mellékvese) 4. Lymphadenectomia kiterjedése: D1 vs D2 5. Metastasisok sebészete

Reszekció elvei neoadjuváns kezelés után A reszekció kiterjesztését a tumor eredeti, kezelés előtti mérete szabja meg!? Kompromisszum köthető a műtéti rizikó csökkentése, a posztoperatív életminőség javítása érdekében! thoracolaparotomia vs. laparotomia kiterjesztés (lépeltávolítás, pancreas reszekció) elkerülése

Reszekció elvei Evidenciák: 1. Distális subtotális gastrectomia 2. Totális gastrectomia 3. Kiterjesztett reszekciók (lép, pancreas, máj, oesophagus, colon, rekesz, mellékvese) Evidenciák: Gastrectomia mérete – ahol onkológiailag elfogadható a subtotális reszekció (distalis tumor) ott nem jár előnnyel a totális gastrectomia, prospektív randomizált tanulmány szerint: Bozetti F Ann Surg 1999 Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer Behatolás – thoracolaparotomia nagyobb morbiditással jár egyforma mortalitás mellett prospektív randomizált tanulmány szerint: Sasako M Lancet Oncology 2006: thoracolaparotomia vs abdominal transhiatal approach for gastric cancer of the cardia Kiterjesztés lépre pancreasra – A D1 vs D2 prospektív randomizált tanulmányokban (Holland tanulmány és Angol MRC tanulmány) növeli a morbiditást

Reszekábilis vagy irreszekábilis daganatok neoadjuváns kezelése Neoadjuváns kezelés indikációja Irreszekábilis? Előrehaladott? – St II-IV Potenciálisan reszekábilis de előrehaladott? – St II-III Minden nem metasztatikus gyomorrák? – M0 És a metasztatikus esetek? – M1 Evidenciák: Az elérhető prospektív randomizált tanulmányok potenciálisan reszekábilis (Holland random FAMTX, MAGIC) eseteken történtek Irreszekábilis esetek nem randomizálhatók „surgery only” csoportba – itt „evidence based” útmutatás nem várható

Nyirokcsomó Disszekció mellett szóló érvek: Reszekció elvei 4. Lymphadenectomia kiterjedése: D1 vs D2 Nyirokcsomó Disszekció mellett szóló érvek: 1. Precízebb staging 2. Több R0 reszekció 3. Alacsonyabb lokális recidíva arány 4. Hosszabb túlélés (?) Evidenciák: Siewert German study St IIa-ban túlélési előnyt jelent a D2 a D1-hez képest – prospektív tanulmány Lewis WG. Gastric Cancer 2002 – prospektív + történelmi kontroll: D2 lymphadenectomia pancreas reszekció nélkül javítja a túlélést

Nyirokcsomó Disszekció ellen szóló érvek: Holland Gyomorrák tanulmány és Angol MRC tanulmány (Hartgrink HH J Clinical Oncology 2004 Extended lymphnode dissection for cancer. Who may benefit? Final results of the randomizes Dutch Gastric Cancer Group Trial. Cuschieri A Br J Cancer 1999 Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Cooperative Group) nincs különbség a D1 illetve D2 lymphadenectomián átesett betegek túlélése között, a morbiditás azonban nagyobb D2-nél De! Olasz Gyomorrák tanulmány (Degiuli M EJSO 2004 Morbidity and mortality after D1 and D2 gastrectomy for cancer: Interim analysis of the Italian Gastric Cancer Study Group randomised surgical trial) – előzetes eredményei szerint a morbiditás egyforma D1 és D2 esetén

5. Metastasisok sebészi kezelésének elvei I Reszekció elvei 5. Metastasisok sebészi kezelésének elvei I 1. Májáttét Ajánlás: Solitaer és oligometastasisok resectioja 2. Kruckenberg tu Ajánlás: bilateralis oophorectomia Evidenciák csak esettanulmányok szintjén Shinkawa H Gan to Kagaku Ryoho 2000 A case of gastric cancer with multiple liver metastases responding to combined chemotherapy with low dose cisplatin and 5-fluorouracil > 4 hónapos túlélés

Neoadjuváns kezelés hatása májmetastasisokra kezelés előtt kezelés után

5. Metastasisok sebészi kezelésének elvei II Reszekció elvei 5. Metastasisok sebészi kezelésének elvei II 3. Carcinosis Peritonectomia a peritonealis felszín egy hatodát érintő carcinosis esetén? Intraperitonealis chemotherápia? Taxánok? Minimális evidencia egyelőre Esettanulmányok egyre nagyobb számban Iwahashi M. Oncology 2001 Complete response of highly advanced gastric cancer with peritoneal dissemination after S1 and low dose cisplatin Hokita S. Gan To Kagaku Ryoho 2003 A case of advanced type 4 gastric cancer with peritonitis dissemination, navel metastasis effectively treated with paclitaxel and TS1 Fázis II tanulmányok: neoadjuváns szisztémás és intraperitoneális kemoterápia után 61 carcinosisos betegből 30-at reszekáltak, 14-et R0-ra, utóbbiaknál 20 hónapos túléléssel! Yonemura Y, Sugarbaker PH EJSO 2006 Neoadjuvant treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination

Peritonectomia

Neoadjuváns kezelés hatása carcinosisra kezelés előtt kezelés után

Metasztatikus esetek – saját anyag név Kiinduló stádium Posztop stádium Radikalitás Áttét Kezelés Túlélés (hónap) SM T4N3M1 pT4N3M0 R0 Szoliter máj Reszekció ECF 27 CL T3N1M1 pT2N1M1 R2 Multiplex máj 10 HS T4NxM1 - 2 db máj 9 SS pT0N1M0 Radio-chemoth 18 BJ T2NxM1 11 KF T3N2M1 pT2N1M0 ELF >24 SI T4N2M1 T0N0M0 Carcinosis DCF >14 MK 6 EJ Cseplesz metasztázis Átlagos túlélés: 13,9

Egyéb kezelési modalitások létjogosultsága neoadjuváns szettingben Sugár Biológiai Intraarteriális szelektív kemoterápia Evidenciák sugár és biológiai kezelésre fázis II tanulmányok - tolerálható kis esetszámú randomizált tanulmány sugár: Skoropad V Eur J Cancer 1999 35 Suppl – jobb túlélés mint a „surgery only” csoport biológiai: 3 tanulmány (OK-432, Proprionebact avidum KP 40 és PSK) – nincs túlélési előny Intraarteriális kezelésről csak esettanulmányok

Intraarterialis chemotherapia + 30 Gy radiotherapia kezelés előtt kezelés után

Saját Tapasztalat - protocol Klinikánkon operált betegeknél alkalmazott protokolok: Staging: endoszkópia, biopszia, nyelés, mellkas rtg, hasi CT, (endoszonographia), laparoscopos exploráció vagy explorativ laparotomia alapján T3,4 N1,2 M0 Chemoterápia ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) ELF (Etoposide, Leucovorin, 5-FU) DCF (Doxorubicin, Cisplatin, 5-FU) FAM (Farmorubicin, Adriamycin, Methotrexat) Taxotere-Cisplatin chemo-radiotherápia Kezelés-mentes időszak Postchemoterápiás staging alapján döntünk a műtétről

Saját Tapasztalat - Tumor mélységi terjedés változása

Saját Tapasztalat - Nyirokcsomó-érintettség változása

Eredményeink RR: 53% CR: 2 PR: 19 SD: 4 PD: 14 Műtétek: Nem egyezett bele a műtétbe: 2 Nem vállalta végig a chemotherápiát: 3 RR: 53% Műtétek: 33 betegnél végeztünk műtétet 22 reszekciót és 11 explorációt A reszekciók radikalitása: 16 R0 2 R1 4 R2 R0 reszekció/összes reszekció: 72% R0 reszekció/összes műtét: 48% R0 reszekció/összes kezelt beteg: 36%

Túlélés a reszekabilitás és a válasz függvényében Betegszám Betegségmentes túlélés (hó) Teljes túlélés (hó) Összes beteg 44 8,4 15,2 R1-R2 reszekáltak 6 2,1 8,8 R0 reszekáltak 16 20,1 25,8 Nem reszekáltak 22 7,5 Reszponderek (CR és PR) 21 14,3 20,7 Nem reszponderek (SD és PD) 1,3 8,1

Gyomorrák neoadjuváns kezelés CT kezelés előtt kezelés után

Gyomorrák neoadjuváns kezelés rtg kezelés előtt kezelés után

Gyomorrák neoadjuváns kezelés műtéti specimen

Összefoglalás A neoadjuváns kezelés létjogosultsága gyomorrákban igazolást nyert A világirodalmi eredmények reprodukálhatók hazai körülmények között is A neoadjuváns kezelés indikációi: irreszekábilis nem metasztatikus - egyértelmű potenciálisan reszekábilis - kiterjesztése javasolt ennél koraibb esetekre - nem metasztatikus esetekre - ? További, hatékonyabb kemoterápiás kombinációk kipróbálása szükséges