Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

DAGANAT ŐSSEJTEK Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Dr. Balogh Péter és Dr. Engelmann Péter Transzdifferenciáció és regeneratív medicina – 13. előadás

TÁMOP /1/A Daganat és daganat őssejt teória Kiinduló sejt Onkogén átalakulás Terápia Daganat előtt Daganat-diagnózisJavulásVisszaesés Idő

TÁMOP /1/A A daganat-őssejt teória története A daganatoknak csak kis része indukál transzplantálható tumort ( ) SCF-U:SCF-U: sokféle vérsejt képzésére alkalmas egyedi hemopoetikus előalakok azonosítása (1960-es évek) TFU:TFU: tumor-forming unit – egy kolóniából származó daganat sok és sokféle sejtet tartalmazó daganatot indukálhat A legtöbb daganat heterogén összetételű AMLAML – egyetlen sejt sokféle daganat- komponens kialakítására képes (1990-es)

TÁMOP /1/A Szolid szöveti daganat őssejtek Emlőrák Agydaganat Hasnyálmirigy-rák Tüdő-rák Vastagbél-daganat, egyéb. Melanoma: eltérő immunhiányos egerekben más gyakoriságú daganat- őssejt jelenlét igazolható.

TÁMOP /1/A Szöveti daganat-őssejt markerek DaganatDaganat őssejt-marker AMLCD34+/CD38- AgytumorCD133+ EmlőrákCD44+/CD24-/Lin- Prosztata-rákCD44+, CD133+ RetinoblasztómaABCG2+ TüdőrákSP-C+CCA+ VastagbélrákCD133+

TÁMOP /1/A Daganat-őssejtek kialakulása: sztochasztikus vagy hierarchikus kialakulás és klón-szelekció Daganatőssejtek Szelekciós nyomás

TÁMOP /1/A Megváltozott fészek a daganat-őssejtek számára Normál körülmények között Daganatokban Átmeneti szignál Domináns szignál Önmegújítás Lassú sejtosztódás Szabályozott osztódás Megfelelő differenciálódás Szabályozott osztódás Megfelelő differenciálódás Niche Őssejt Nyugvó Niche Őssejt Domináns szignál Átmeneti szignál Lassú sejtosztódás Szabályozatlan osztódás és károsodott differenciálódás, további genetikai mutációkkal szembeni érzékenység Niche Őssejt Nyugvó Niche Őssejt

TÁMOP /1/A AML fészek jellemzői Normál HSC (LKS +, CD34, CD150 +, CD48 - ) Károsodott normál HSC fészek funkció A fészek inváziója Citokin (SCF) szekréció Fokozott ön-megújítás Fokozott leukémia őssejt nyugalom Kemoterápia-rezisztencia Szimpatikus idegrendszeri szabályozás Endoszteális szabályzó elemek (oszteoblaszt, oszteoklaszt, csont matrix, oszteopontin, Ca) A hagyományos fészek-függés megszűnése és alternatív fészekbe való áthelyeződés Szabályozatlan megtelepedés CXCR4/CXCR12 interakciók VLA-4 fokozott expressziója Leukemia őssejt (humán CD34 + /CD38 - ; egér lin -, c- kit +, Sca-1 - ) Érett hemopoetikus sejtek (parakrin citokinek) Fokozott citokin válaszkészség Immunfenotípus kialakulása Perivaszkuláris regulátor elemek (endotél, CAR, MSC)

TÁMOP /1/A Daganatok kombinált kezelése – Daganat őssejtek és fészkük Daganat őssejtek célzott kezelése DNS ellenőrző kinázok Notch szignálút NFkB szignálút ROS állapot Tumor visszafejlődése Daganat-őssejt depléciója Anti-angiogén BMP-k Daganat-őssejtek differenciálódása Tumortömeg csökkenése Vérerek képződésének gátlása Daganat őssejt fennmaradás-gátlás Többi sejt proliferációja leáll

TÁMOP /1/A Összefoglalás A daganat őssejtek a diagnózis idején az össz-tumortömegen belül kis részt képviselnek, melyek a citosztatikus kezelést követően képesek a teljes tumor-spektrum kialakítására, alkalmazkodásuk a jelenleg alkalmazott citotoxikus kezelésekhez jelentős akadályt képez a hatékony gyógyításban. A normál őssejt-fészkekhez hasonlóan a daganat őssejtek és fészkük közötti kölcsönhatások alapvetően fontosak a daganat őssejtek túlélésében, és ezért további hatékony terápiás célpontokat jelenthetnek.