Dr. Kiss Szidónia docens Babes-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvár Genetikai tanácsadás Dr. Kiss Szidónia docens Babes-Bolyai Tudományegyetem, Kolozsvár

Mi a genetikai tanácsadás? Egyfajta speciális szakrendelés, ahol képzett genetikus orvos dolgozik Összegyűjti a betegtől kapott információkat, a vizsgálatok eredményeit Ezek alapján dönti el, hogy valamilyen öröklődő betegségre az átlagosnál nagyobb- e az esély, vagy nem Dönt a további, célzott genetikai vagy egyéb természetű vizsgálatok elvégzésének szükségességéről

Mikor indokolt genetikai tanácsadást igénybevenni? Bármilyen genetikai betegség előfordulása a családban Ismeretlen eredetű értelmi fogyatékosság Ismeretlen eredetű morfogenetikai variánsok (átlagtól eltérő külső jegyek) Családtag ismert, vagy feltételezett kromoszómarendellenességgel Családtag ismert, vagy feltételezett anyagcsere-betegséggel

Átmeneti nemi szervek jelenléte Multifaktoriálisan öröklődő állapot fennállása (pl. ajak és/vagy szájpadhasadék) Közeli rokonnal való házasságra lépés előtt Családban előforduló Down-szindróma esetén 35 év feletti nők, akik gyereket szeretnének vállalni Többszörös spontán abortusz előfordulása esetén

Felmerülő kérdések Mi a diagnózis? Meg kell adni a betegség pontos nevét, amelyen az adott kórképet az orvostudomány nyilvántartja Genetikai tanács adásához ismerni kell magát a megelözendő betegséget A diagnózis pontosítása a genetikai tanácsadásban a legbonyolultabb folyamat, de alapvető fontosságú McKusick katalógus: tartalmazza az összes ismert monogénes ártalmat kódszámmal beazonosítva

Számítani kell a kóreredeti heterogenitásra , pl Számítani kell a kóreredeti heterogenitásra , pl. a muscularis dystrophia hasonló megnyilvánulásai különböző hibás gének következményei lehetnek, amelyek eltérő öröklésmenetet követnek: A facio-scapulo-humeralis forma autoszómális dominánsan öröklődik, így a beteg egyén utódainak fele szintén beteg lehet A végtagővre szorítkozó típust autoszómális recesszív gének okozzák, A Duchenne-izomdystrophiában a génhordozó nő fiúgyermekeinek 50%-a lehet beteg, a lányok pedig egészségesek lesznek

Arra is tekintettel kell lenni, hogy egyes betegségek csak felnőttkorban manifesztálódnak (Huntington- betegség, facio-scapulo-humeralis izomdystrophia, stb) Egyes recesszíven öröklődő betegségekben a heterozigótákban is megfigyelhetők kisebb- nagyobb klinikailag megjelenő eltérések (pl. vesekőbetegség cystin-uriában, gyér hónalj- és szeméremszőrzet testicularis feminizációban)

Orvosi dokumentumok sokszor csak részben állnak rendelkezésre, gyakran nem használhatók: pl. somatomentalis retardatio „diagnózisra” nem lehet genetikai tanácsot alapozni Legtöbbször a betegség pontos diagnózisa csak részletes genetikai kivizsgálás után tisztázható

2. Mi okozta a rendellenességet? A pontos diagnózis ismeretében kell meghatározni, hogy az adott rendellenesség kromoszóma- rendellenességre, egyetlen gén hibájára és/vagy környezeti ártalmakra vezethető-e vissza?

3. Hogyan öröklődik a rendellenesség? Ha a rendellenesség genetikai eredetű, meg kell állapítani az öröklésmenetet Az öröklődés tisztázására családfát kell felállítani A családfa értékelése komoly tudást igényel Az öröklésmenet tisztázása nélkül a többi kérdésre nem adható pontos válasz

4. Mekkora az ismétlődési kockázat? A genetikailag heterogén kórképek (többféle ártalom hasonló rendellenességet okoz) esetén tapasztalati ismétlődési kockázatot állapítanak meg az irodalomban is fellelhető adatok alapján Ha a családban már fordult elő ilyen rendellenesség, családfa-analízis segítségével követhető nyomon a hibás gének átadása

általános genetikai kockázat (háttér kockázat) a populáció egészére érvényes A specifikus kockázat az adott családra vonatkozik az aktuális kockázat pedig az adott családon belül, a szóban forgó terhességre Az első és a második két kockázatot tapasztalati valószínűségben, míg az aktuális kockázatot a magzati diagnosztika találati arányában lehet kifejezni

Bármely terhességben egy veleszületett fejlődési rendellenesség véletlenszerű kockázata kb. 1/30 (3%) Kisfokú, 1/20-1/10 (5-10%) a kockázat általában a multifaktoriális kóreredetű betegségekben, idős anyai életkorban Közepes, >1/10-1/5 (10%-20%) a kromoszómaaberrációkban magas, >1/5 (20% felett) a kockázat a monogénes módon (AD, AR, XR, XD) öröklődő állapotok esetén

Ha egy rendellenességről igazolható, hogy teratogén ártalom következménye, akkor az ismétlődési kockázat gyakorlatilag nem magasabb az átlagosnál Az átlagosnál magasabb genetikai kockázatú esetek nagy részében prenatális diagnosztika ajánlható Minden eset egyedi, ennek megfelelően kell döntést hozni

5. Mekkora a teratogén (gyógykezeléssel összefüggő) kockázat? Bizonyos anyai betegségek terhesség alatti gyógyszeres kezelést igényelnek Ilyenkor fel kell mérni a teratológiai kockázatot is Pl. epilepsziás anyáknál az epilepszia ismétlődési kockázatának meghatározása mellett meg kell határozni a kezelésre használt gyógyszer rizikóját is

6. Mekkora az anyai („maternális”) kockázat? Bizonyos terhességi betegségek nemcsak a magzat egészségét és életét veszélyezteti, de rontja az anya alapbetegségének állapotát, csökkentheti az anya életkilátásait is Pl. a másodlagos toxémia rontja az anya idült vesebetegségét vagy magas vérnyomását

7. A gyermek gyógyításának segítése A genetikai tanácsot adó orvosnak aktív szerepet kell vállalnia a gyermek kezelésének, gyógyításának megszervezésében is Ismernie kell a legfontosabb (akár nemzetközi) központokat, amelyek a ritka rendellenességek gyógyítására specializálódtak Közre kell működnie a gyermek optimális körülmények között történő elhelyezésében

Genetikai szűrés Szűrés alatt a betegségek felkutatásának azt az aktív módját értjük, amikor egészségesnek tartott egyének vizsgálatával az esetleg lappangó ártalmakat vagy betegség előállapotokat tárják fel A szűrés célja bizonyos betegségek megelőzése, illetve a minél korábbi kezelés elkezdése Az alkalmazott szűrőprogramnak hatásosnak, mindenki számára elérhetőnek kell lennie A megelőzés a lakosság aktív bevonását igényli

Vizsgálati módszerek A már Galton által felvetett „nature nurture” (genetika környezet) hatásának vizsgálata alapvetően fontos egyes pszichiátriai betegségek esetében Fontosabb eljárások: Családvizsgálatok Ikervizsgálatok Adoptációs vizsgálatok Asszociációs vizsgálatok

Családvizsgálatok Alapelv: ha örökletes tényezők szerepet játszanak egy betegség kialakulásában, akkor ez a vizsgált személy (proband) családjában halmozottan fordul elő A vérrokonság (konszangvinizáció) nagymértékben növeli az utódok megbetegedésének rizikóját

Azonban egy családon belül nem csak a génállomány egy része közös, hanem a környezet is, amit a családtagok megosztanak egymással Így a családvizsgálatok nem teszik lehetővé a genetikai- és a környezeti hatások különválasztását Mindezek ellenére, értékes adatok nyerhetők az örökletesség szerepére nézve

Ikervizsgálatok Mivel az egypetéjű ikrek genetikai állománya azonos, minden különbség, ami az ikerpár egyik tagjában jelentkezik, pre- vagy posztnatális környezeti hatásokra vezethető vissza Ezért esetükben szignifikánsan magasabb a konkordancia bizonyos betegségekre vonatkozóan, mint kétpetéjű ikreknél, akiknél génállományának csupán fele azonos

Módszertanilag az ikervizsgálat is megkérdőjelezhető, mert az egypetéjű ikrek környezete sokkal több közös vonást tartalmaz, mint kétpetéjűek esetében Ez pedig különösen a pszichiátriai betegségek esetében igencsak megnövelheti a konkordanciát

Adoptációs vizsgálatok Az adoptációs vizsgálatokat kevésbé elterjedten alkalmazzák, mint az ikervizsgálatokat Mindemellett kulcsfontosságúak egyes kórképek, például a szkizofrénia tanulmányozásában A genetikai és környezeti hatások elkülönítése akkor a legegyértelműbb, ha a gyermekek már közvetlenül születésük után szeparálódnak biológiai szüleiktől

Asszociációs vizsgálatok A vizsgálatok arra irányulnak, hogy egy adott betegség milyen gyakorisággal fordul elő együtt egy ismert genetikai markerrel, pl. ABO, Rh, HLA rendszer, stb., egészséges egyénekkel összehasonlítva együttes előfordulás azzal magyarázható, hogy a betegség kialakulásáért felelős gén a markerként szereplő tulajdonság génjének szoros szomszédságában helyezkedik el Ezért sejtosztódás során nem választódnak szét, hanem kapcsoltan örökítődnek át az utódokra

PRENATÁLIS DIAGNOSZTIKA Magzati sejtdiagnosztika az anya véréből Az anya keringésében kimutatható magzati sejtek közül a limfociták, a trofoblaszt-sejtek és az eritrociták alkalmasak a prenatális diagnosztikai vizsgálatok elvégzésére A PCR-technika a DNS-szintű diagnosztika nélkülözhetetlen eszközévé vált

A PCR (Polymerase Chain Reaction) technika elterjedése, lehetővé teszi, hogy akár egyetlen sejt DNS-állományából is értékelhető mennyiségű génállományt állítsanak elő

A megfelelő mennyiségben előállított genom Southern blotting (in situ hibridizáció), illetve FISH (fluorescens in situ hibridizáció) módszerrel tanulmányozható FISH eljárással diagnosztizálhatók a magzati autoszómális triszómiák, különböző anyagcsere-betegségek (pl. thalassemia)

AFP (Alfa-fetoprotein) vizsgálat Az alfa-fetoprotein (AFP) egy oncofetális antigén Fejlődéstani szempontból az egyik legősibb szérumfehérje Embrionális és magzati szövetekben nyilvánul meg, a felnőtt szövetekből túlnyomórészt eltűnik, és újra megjelenik a gyermekkori vagy felnőttkori tumorok eseteiben Leghamarabb a fogamzást követő 29. napon képződik a fő forrás az első trimeszterben a magzat mája

Az AFP a velőcsőzáródási rendellenesség egyik legjelentősebb markere a prenatális diagnosztikában Az AFP-nek szerepe lehet a magzat immunválaszának kialakításában az AFP védi az embrió agyát az anya ösztrogénjeitől A magzatvízben az AFP elsődleges forrása a magzat vizelete

Az AFP-koncentráció vizsgálatához az amniocentézis optimális ideje a terhesség 14-18. hete A magzatvíz AFP-koncentrációja emelkedett velőcsőzáródási rendellenességek estén

Az AFP koncentrációja a magzat velőcsőzáródási rendellenességein kívül, többek között az alábbi esetekben lehet magasabb: Magzati vérrel történt kontamináció Intrauterin magzati elhalás Fenyegető vetélés Bőrlécdeffektusok Gyomor-bél-traktus obsztrukciók Monoamniális többesterhesség Kongenitális nefrózis Egészséges magzat mellett fetus papyraceus (többesterhességben izoláltan elhalt magzat)

A fenti lehetőségek differenciáldiagnosztikájában a magzatvíz egyéb biokémiai paramétereinek vizsgálata, az ultrahang-diagnosztika nyújt segítséget Ha nem sikerül megfejteni a magas AFP-érték okát, akkor a terhesség továbbviselését kell tanácsolni FONTOS: kizárólag a magas AFP-érték miatt nem szabad a terhesség befejezését tanácsolni!

Amennyiben ultrahangvizsgálattal egyértelműen megállapítható a magzati rendellenesség formája és súlyossági foka, úgy AFP-vizsgálat nem indokolt A feltűnően alacsony magzatvíz AFP-értékek legtöbbször technikai hibából fakadnak

Ultrahangos vizsgálat - A hanghullámok a méhre irányulnak, amelyben körüljárják a fötusz testét, s mozgó elektronikus képet hoznak létre egyszerű és fájdalommentes eljárás - A vizsgálóeszköz újabban továbbfejlesztett változata már háromdimenziós képeket is képes alkotni

Ultrahang-vizsgálat Megfigyelhető: légzőmozgás, szív- és erek pulzálása, magzatmozgások. 8-12 hetek között 18. hétben 28- 32 hetek között 32. hét után 12. hét körül optimális Embriók száma Fejlődési rendellenességek kiszűrése (magzat, méh) Méh környékének vizsgálata Az esetleges rendellenességek célzott keresése Fejlődési rendellenességek szempontjából legfontosabb ultrahang 65- 70% siker Magzat növekedésbeli elmaradása Magzatvíz mennyiségi eltérése a normáltól Lepény ultrahangszerkezete Magzati vesemedence- tágulat vagy agykamratágulat Magzat(ok) elhelyezkedése, becsült súlya Lepény érettségi foka Magzatvíz mennyisége

Csontvázrendszer: A koponya és a legtöbb csöves csont látható az első trimeszter végétől A gerinc nagyon fontos topográfiai képlet, a magzat majdnem minden helyzetében látótérbe hozható A csontvázrendszer fejlődési rendellenességeinek többsége ultrahanggal diagnosztizálható

Központi idegrendszer: A terhesség 10-11. hetében a talamusz és a corpus striatum által alkotott szolid képletek láthatók Az oldalkamrák és az agyköpeny a 18-20. héten különulnek el határozottabban A terhesség második felében az intrakraniális struktúrák egyre részletesebb analízise válik lehetővé

Kardiovaszkuláris rendszer: A szív lüktetése már a 36-38. naptól észlelhető, és az első trimeszter végén már kivehető a négyüregű képlet De a szív anatómiai képleteinek vizsgálata csak a középső trimesztertől lehetséges Megfigyelhető a két pitvar, a két kamra, a pitvari szeptum, a foramen ovale, a kamrai sövény, az atrioventrikuláris szájadékok, az arteria pulmonalis és az aorta billentyűi Követhető az aorta lefutása

Emésztőtraktus: Az agyat kivéve a nagy parenchimás szervek nehezen vizsgálhatók, mert gyakran összeolvadnak környezetükkel Nehéz megkülönböztetni például a tüdőt a májtól, vagy a májat a belektől A terhesség előrehaladtával javul a helyzet, mert változik a parenchimás szövetek akusztikus sűrűsége, így diagnosztikájuk egyre könnyebbé válik

Urogenitális rendszer: Legkorábban a vesék figyelhetők meg, ennek egyik oka jellegzetes alakjuk, valamint a medulláris piramisok és a vesekéreg rajzolata A mellékvesék a 30. hét után különíthetők el a veséktől jellegzetes helyük, alakjuk és nagyságuk alapján A magzati húgyhólyag kerekded képlete is könnyen megtalálható A tartósan üres hólyag kóros állapotra gyanús A terhesség 20. hetétől felismerhetők a herék és a penis

Az ultrahangos vizsgálat révén megállapítható továbbá: a fötusz nagysága az esetleges ikerterhesség a placenta helyzete a magzatvíz mennyisége a méhen kívüli terhesség valószínűsítheti bizonyos szülési hibák előfordulását lehetővé teszi a magzat nemének megállapítását is, általában a terhesség 15. hete után

Invazív vizsgálatok mintavétel Köldökzsinor punkció

Amniocentesis (Magzatvízvétel) Magzatvízvétel a terhesség 16-18. hetében végezhető Az anya hasfalán át (transzabdominálisan), vékony tűvel vesznek magzatvizet Az ultrahangdiagnosztika jóvoltából már korábban, a 12-15. héten is biztonságosan végezhető magzatvízvétel – korai amniocentesis

A magzatvízvételnek üres húgyhólyag mellett, ultrahangvizsgálattal egyidejűleg kell történnie A magzat szívműködést az amniocentesis után is indokolt ellenőrizni mind az anya, mind az orvos megnyugtatására A beavatkozást követően, 1-2 órás megfigyelés után a terhes távozhat az intézetből

A magzatvíz halványsárga színű, majdnem víztiszta, áttetsző, szagtalan folyadék Az amniocentesisek 2-20 %-ában (a szülész gyakorlatától függően) a magzatvízminta véres Ha a magzatvízmintához nem sérülésből jut vér, hanem a magzatvíz eleve véres, akkor fennáll valamilyen kóros állapot veszélye A magzatvíz sötétbarna színű lehet a magzat elhalásakor

Az amniocentesisek legkomolyabb szövődménye a burokrepedést követő magzat elhalás, és a következményes spontán vetélés Az amnionmembránon ejtett tűszúrás továbbhasadhat és a burok rétegei közé magzatvíz juthat Ez a magzatvízvételek 2-3 %-ában fordul elő Ezek egy része ágynyugalomra elmúlik, az esetek 1 %-ában azonba spontán vetélés következik be

Utólag embriopatológiai vizsgálattal tisztázható, hogy a vetélés mindenképpen bekövetkezett volna, vagy az amniocentesis váltotta ki A spontán vetélés mellett egy másik veszélyt jelent a fetomaternális transzfúzió mértékének növekedése Ennek elsősorban az Rh-inkompatibilis terhességekben van jelentősége

Amniocentesist követően a terhesség végéig a terhest célszerű még 1-2 alkalommal ellenőrző vizsgálatra hívni Indokolt az esetek nyomon követéses (follow- up) vizsgálata és a gyermekek újszülöttkori, majd gyermekkori ellenőrzése a szakszerű genetikai amniocentesis nem okoz káros következményt a gyermek fejlődésében, ezért a prenatális diagnosztika megbízható módszerének tekinthető

Chorionboholy-mintavétel (CVS-Chorionic Villus Sampling) Rendszerint az utolsó menstruáció első napjától számított 10- 12. terhességi héten végzik A chorionboholy- mintából jól vizsgálható az embrió DNS-e, kromoszómakészlete megállapítható a neme, egyes enzimek aktivitása Méhnyakcsatornán keresztüli, ultrahang-monitorizálás melletti mintavétel

A chorionboholy-mintavételt (chorionic villus sampling, CVS) az ezerkilencszáznyolcvanas évektől használják rutinszerűen, ma már a prenatális diagnosztika biztonságosan elvégezhető módszere Chorionboholy-mintavétel transcervicalis biopsziával, és transabdominálisan történhet Az anyagvétel módjáról a szakember dönt az adott esetre jellemző körülményeket figyelembe véve

A chorionbolholy a magzat genetikai információját hordozza Nagy előnye a maggzatvíz vizsgálathoz képest, hogy belőle a vizsgálatok rövidebb idő alatt végezhetők el az első trimeszterben elvégezhető, optimálisan a 9- 11. héten (míg az amniocentézis csak a 16. héten)

Így kóros esetekben a terhesség már a 12 Így kóros esetekben a terhesség már a 12. hét előtt egyszerű módon (dilatatio + aspiratio) megszakítható a beavatkozást követően jelentkező spontán vetélés kockázata az amniocentézis eseten nem éri el az 1 %- ot, addig a CVS esetén 1-3 %-ra tehető Egyes adatok szerint CVS következtében kialakulhatnak végtag-rendellenességek – ebben a kérdésben azonban nem egységes az irodalom

Ha a két anyagminta egyformán alkalmas egy adott betegség diagnosztizálására, akkor a házaspárnak kell választania a két diagnosztikus módszer közül, az amniocentézis és CVS előnyeinek és hátrányainak ismeretében Amennyiben egyértelmű valamelyik módszer előnye az adott esteben, akkor a szakember véleménye a meghatározó

A tapasztalat azt mutatja, hogy DNS- vizsgálatokat inkább chorinboholyból, bizonyos enzimek meghatározását inkább magzatvízból indokolt végezni Kariotipizálásra mindkét anyag egyformán használható

Magzatvízvétel és chorionboholy-vétel összehasonlítása

Magzati köldökzsinorvér mintavétel köldökzsinor vér mintavételt akkor alkalmazzák, amikor gyors kromoszóma- vizsgálat szükséges, többnyire a terhesség végén, ultrahanggal felismert magzati fejlődési rendellenesség miatt

Az orvos először érzésteleníti a has bőrét Ultrahanggal vezérelve a hasfalon át bevezeti a tűt a köldökzsinórba Magzati vérmintát nyer, majd kihúzza a tűt Az eljárás invazív és veszélyes mind az anyára mind a magzatra Az eredmények általában 48 óra alatt megvannak

Komplex szűrővizsgálat: kombinált-teszt A kombinált-teszt a terhesség 11. és 14. hét között bármikor elvégezhető egy vérvétel történik a terhességgel összefüggő plazmafehérjék szintjének vizsgálatára Ezt genetikai-ultrahangos vizsgálat követi a terhesség pontos korát a magzat fejtető-far távolsága alapján határozzák meg

A Kombinált-teszt eredményének kidolgozása csak úgy lehetséges, ha a várandós mindkét vizsgálatnak aláveti magát (vérvételnek és genetikai- ultrahangvizsgálatnak) Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül

Komplex szűrővizsgálat: Négyes (Quartett) teszt A Négyes-teszt felismeri: a Down-kórt (21-es triszómia) idegcső-záródási rendellenességeket az Edwards-kórt (18-as triszómia)

Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül A vér-teszt az anyai vérből négy marker (jelző) vizsgálatát foglalja magába A terhesség II. trimeszterében (16. és 20 hét között) végezhető el A vizsgálat pontos eredményének kidolgozásához szükséges a genetikai-ultrahang elvégzése is Eredmény (lelet) 3-napon belül elkészül

Mi a teendő pozitív eredmény esetén ? Ha mindkét eredmény pozitív, akkor válik szükségessé a magzati kromoszómavizsgálat elvégzése magzatvíz- mintavétel (genetikai amniocentesis, GAS) vagy magzatburokboholy- mintavétel (chorionbiopsia, CVS) révén nyert magzati sejtekből.