Témakereséstől a fejlesztési jelölt kiválasztásáigsanofi-aventis

2 A sanofi-aventis számokban (2007) - First in class - Disease modifying - Personalized medicines Translational research

3 From: The Emerging Role of Postmarketing Clinical Research. Source: Adapted from the European Federation of Pharmaceutical R&D Process © Business Insights Limited, 2008 A kutatás klasszikus modellje

4 Terápiás célpontok változása From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: Dr Ernest Hawk, Translational Research Working Group Roundtable II, October 2006[11] © Business Insights Limited, 2007

5 Paradigmaváltás – Learn and Confirm From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: PharmaVision.co.uk © Business Insights Limited, 2007

6 A ‘learn and confirm’ model From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: PharmaVision.co.uk © Business Insights Limited, 2007

7 Új Target-Ötlet Pre-program Program MTS/HTS screen szerkezet optimalizálás in vitro/in vivo Fejlesztési jelölt / DROC Clonozás, expresszió Speciális sejtvonalak Teszt kifejlesztés Teszt-adaptáci HTS-hez Szintézis In vitro screenelés Szelektivitási screen Funkcionális assay-k In vivo screenelés Részletes farmakológiai jellemzés Target validálás Szöveti expressziós profil Expression profil sejtekben In vitro/in vivo validálás Antitest készítés LG plan Az ötlettől a fejlesztési jelöltig

8 Receptorok (G-protein kapcsolt – GPCR) Enzimek / Kinázok / Proteázok Citokinek Nukleáris hormon receptorok Ion-csatornák / Transzporterek BEAVATKOZÁSI LEHETŐSÉGEK (Kismolekuláris megközelítés)

9 Az a terület, ahol a „translational research” alapvető fontosságú. Egy gyógyszer végső hatékonysága a megfelelő targetkiválasztással kezdődik. A klinikusokat már a kutatás nagyon korai fázisába be kell vonni. Koncentrálni kell a klinikusokkal történő párbeszéd kialakítására, akik a betegségeket általában elsősorban a makroszkópikus megfigyelések oldaláról közelítik meg, és nem a mechanisztikus oldalról. (Lásd pl. severe asthma.) A megfelelő target

10 Alapvető együttműködések Hosszútávú elhatározás: egy gyógyszer piacra kerülési ideje min év! GYÓGYSZERGYÁR (Alkalmazott kutatás, piac) KLINIKA (Betegek) AKADÉMIA, EGYETEMEK (Alapkutatás)

11 A target oldaláról Fehérjecsaládok Target kombinációk Alapvető sejtkommunikációk: Amit már tudunk Amit hamarosan megtalálnak A betegségek oldaláról Mely indikációkra koncentráljunk? Elegendő érv a gyógyszerfejlesztéshez (tudás, piac, stb...) A megfelelő gyógyszerrel nem rendelkező területeken mi lesz az a mechanizmus a jövőben, ami kihatással fog bírni? Különböző megközelítések

12 Nagy áteresztőképességű screen (HTS) ( – molekula) Protein szint Binding assays Sejt szint Reporter gene assays (CreLuc) Calcium mobilization GTP  -S Közepes áteresztőképességű screen (MTS) ( – molekula) Vezérmolekula (LEAD) keresés és értékelés

13 JELLEMZETT HIT-ek KIVÁLASZTOTT LEAD(ek), ADME-T, FELISMERT HÁTRÁNY(ok) OPTIMALIZÁLÁSI FOLYAMAT 10 µM HIT JELLEMZÉS az IC 50 vagy EC 50 -től FÜGGŐEN  1 µM (Nem-sejtes modellek) Kiválasztott (< 6) új vegyület mindegyik kémiai családból  Caco-2 permeabilitás opti- malizált feltételek (pH, BSA, Koncentráció) között  Metabolikus stabilitás máj mikroszómán (egér, patkány és humán)  hERG gátlás  Standard CYP gátlás rekombináns hCYP-ekkel  Mechanizmus-alapú gátlás és CYP indukció CSAK ha gyanú merül fel  GO-NOGO döntés Szerkezet-hatás összefüggés (SAR) In silico profil (oldhatóság, gyógy- szerszerűség, felszívódás) Funkcionális in vitro aktivitás; hatásfok, human vs állati, rekombi- náns vs vad-típusú sejtek Szelektivitás (In vivo aktivitás egyszerű modell) Preprogramok: a Minősített Hittől a Leadig

14 Lead keresés Több target-család van, melyeket kellően nem veszünk figyelembe, de fontosak lehetnek egy betegségben. Néhány, a sejtek felületén levő targetet bioterapeuti- kumokkal befolyásolhatunk, de nagyon sok esetében lead-et találni nagyon nehéz (pl. foszfatázok). Új screenelési/tervezési technikák szükségesek. A fenotipikus assay-k klinikai visszacsatolást igényelnek ahhoz, hogy azonosítsuk a megfelelő sejtes fenotípust és gyors dekonvolúciós módszerek kellenek a molekuláris target meghatározásához.

15 Programok: a Leadtől a Fejlesztési Jelöltig KIVÁLASZTOTT LEAD(ek), FELISMERT HÁTRÁNY(ok) - FÍNOMÍTÁSI FOLYAMAT - Affinitás és szelektivitás javítása In vivo aktiv. különböző modellen …. Hatásmechanizmus … Szelektivitás vs 100 target 10 µM- ban Első lépés : az új vegyületek (NCE) in vitro ADMET jellemzőinek optima- lizálása (különböző vegyületcsaládok) Második lépés : in vivo PK támoga- tás, csak az adott farmakológiai targeten nagy in vitro affinitású vegyületekre  Összehasonlító PKs (exposure) a farmakológia támogatására  Biohasznosíthatóság  Formuláciős vizsgálatok  Szöveti eloszlás   Safety margin  … Harmadik lépés  Részletes in vitro mechanizmus vizsgálat (Oldhatóság, Abszorpció, transzporterek, Drug-Drug kölcsönhatás…  Humán hepatocita adatok  In vivo PK vizsgálat a vegyület fejleszthetőségére 0.5 µM  10 nM Optimális Affinitás JELÖLT(ek)

16 Lead optimizálás Új molekuláris target-családok kevésbé optimizálható lead-ekkel és a folytonosan növekvő biztonsági igényekkel: fejlesztés kell a molekula-modellezésben. Különös fontosságú az ADME modellezés Prediktív in vitro ADME és toxicitás mérések Nagy áteresztőképesség és megbízhatóság

17 Vegyület értékelés Egy új target nagyobb kockázatot jelent. A mechanizmusok megértése és megfelelő biomarkerek azonosítása segítséget kell, hogy nyújtson a jobb állatmodellek kifejlesztéséhez. Az állatmodellek jóságát fokozni lehet transzgenikus állatok alkalmazásával. Ez egy fontos terepe lehet a fejlesztésnek.

18 Fogalmak – igények - lehetőségek Biztonságosság, mely a szűk keresztmetszetet jelentő prediktív toxikológiával és kockázatfelméréssel foglalkozik Hatásosság, mely a szűk keresztmetszetet jelentő prediktív farmakológiával, biomarker-azonosítással, klinikai vizsgálatokkal (humán-fázis I-III.) és kockázatfelméréssel foglalkozik Tudásmenedzsment, oktatás és képzés: A tudásmenedzsment növeli az új technológiák azon képességét, hogy hatalmas mennyiségű adatot kezeljenek integrált és előrejelző módon. A tudásmenedzsment területe kulcsfontosságú abból a szempontból, hogy növeli az olyan új technológiák, mint amilyen a genomika és a proteomika potenciálját, és hogy hatalmas mennyiségű adat válik elemezhetővé integrált módon. Az oktatás és képzés, a szaktudás bizonyos olyan hiányosságaival foglalkozik, amelyeket át kell hidalni annak érdekében, hogy megváltoztassuk és támogassuk a biogyógyszerészeti kutatási és fejlesztési folyamatot.

19 Fogalmak – igények - lehetőségek Orvosi nanotechnológia: a modern farmakológia és gyógyszeripar egyik jelentős új trendje a meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátosságainak javításával, a mellékhatások csökkentésével, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez, sejtekhez. A fenti célokat szolgáló nano-gyógyszerek közös jellemzője, mondhatni kritériuma, a multi-modularitás/multi-funkcionalitás, ami azt jelenti hogy a gyógyszer több elemből épül fel amelyek egymástól független funkciót látnak el a célzott gyógyszerterápia megvalósulása érdekében.

20 EGY KOMPLEX FELADAT

21 Back-up