Chronicus hepatitisek Dr. Nagy István SZTE I. sz Chronicus hepatitisek Dr. Nagy István SZTE I. sz. Belgyógyászati Klinika 2008

Chronicus hepatitis (CH) Definitio: a máj több, mint 6 hónapig fennálló, májsejtnecrosissal és szöveti gyulladással járó necroinflammatorikus károsodása, mely lassan, alattomosan májcirrhosishoz, végstádiumú májelégtelenséghez és hepatocelluláris carcinomához vezethet Prevalencia: ~ 2-3% (összlakosság)

A chronicus hepatitis fő okai Chr. hepatitis C (70-80%) Chr. hepatitis B (10-20%) Chr. hepatitis D Chr. autoimmune hepatitis (<10%) Wilson-kór α1-Antitrypsin hiány Gyógyszer okozta chronic hepatitis Cryptogen hepatitis (non-A-E hepatitis)

Chr. hepatitisek jellemzői Az akut szak legtöbbször észrevétlen, szubklinikus A chr. hepatitis is többnyire spec. tünetektől mentes (~20%-ban levertség, ritkán: enyhe hasi dyscomfort) az előrehaladott májcirrhosis kialakulásáig Specifikus tünetek és fizikális jelek hiányában a dg-ban a laboratóriumi teszteknek van döntő jelentőségük A rutin májfunkciós tesztek közül többnyire kórosak a se transzaminázok (GPT>GOT) és a gGT Progressio a cirrhosisba lassú: évek, évtizedek

Rutin májfunctiós vérvizsgálatok

Chr. hepatitisek labordg. Betegség Szűrővizsg. Megerősítés CHC anti-HCV HCV-RNS CHB HBsAg HBV-DNS CHD anti-HDV HDV-RNS Autoimmun CAH ANF, anti-SMA, anti-LKM egyebek kizárása Haemochromatosis se Fe, TVK, TFS szövettan Wilson-kór coeruloplasmin vizelet réz, szöv. α1-AT-hiány se α1-AT, ELFO szöv.

Hepatitis C vírus Flaviviridae családba tartozó hepatotrop RNS-vírus peplonburkolattal hypervariabilis génszakasszal (E2) 1989. genetikai azonosítás 1992. anti-HCV, donorszűrés

HCV genotípusok Genotípus 1, 2 és 3: világszerte Genotípus 4: egész Afrika Genotípus 5: Dél-Afrika Genotípus 6: Ázsia Genotípus 1b: 2 hypervariabilis génszakasz legrezisztensebb az IFN-kezeléssel szemben Magyarországon a CHC több, mint 90%-át ez okozza

HCV infectio Változó klinikai lefolyású, gyakori fertőző betegség kb. 170 millió fertőzött világszerte Magyarországi prevalencia: (donorszűrések) kb. 0,4-1,6% (Pár A et al., 1991; Müller Z et al., 2001) Magyarországon a CHC a chronicus májbetegségek és a májcirrhosisok 2. leggyakoribb oka (az alkohol után) Uralkodó genotípus hazánkban a HCV 1b kb. 90-95% (Gervain J et al., 2001; Müller Z et al., 2003)

A HCV transzmissziója A HCV jelen van a vérben, kb. 105-107 genom/ml Egyéb testváladékokban csak kis cc-ban Spermában, cervixváladékban is: kb. 0- 102/ml Horizontális és vertikális transzmisszió: fertőzött vér és testváladékok percutan, vagy permucosalis expoziciója révén

HCV: horizontális transzmisszió iv. droghasználat vér, vérkészítmény transzfúzió nosocomiális: szennyezett tűk, orvosi műszerek eü. foglalkozás: tűszúrás, vérkenődés sebbe, kötőhártyára tetoválás, piercing, "szépségipar", közös borotva, fogkefe szexuális aktivitás: kis effektivitás (1,5% preval. monogám pároknál) férfiről nőre gyakoribb promiscuitas, rizikós sex, egyéb STD elősegíti

HCV: vertikális átvitel Csak, ha az anya HCV-RNS+ a szülés idején A perinatalis időszakban, a szülés során A rizikó alacsony, kb. max. 5-6% de: ha az anya egyben HIV+ is, ez kb. 19-20% Nem függ a szülés módjától (?) de: a burokrepedés után 6 ó túli vajúdás és a magzat kontakt monitorozása kerülendő! (CDC) A szoptatás nem jelent rizikót, amíg a mellbimbó sérülésmentes

A HCV fertőzés természetes lefolyása Acut hepatitis 85% 15% Perzisztáló fertőzés Gyógyulás; a HCV-RNS eliminálása a szervezetből 60-70% Chronicus hepatitis 20-30% ~5% Cirrhosis hepatis HCC

A májbetegség progressziója CHC-ben Chronicus hepatitis enyhe közepes súlyos fibrosis Májcirrhosis Végstádium májbetegség HCC 0 10 20 30 40 év Az infectio után eltelt idő

A CHC progresszióját elősegítő tényezők 1b genotípus; sok quasispecies időskori inf.; férfiak; nők: menopausa után magas se ALT alkoholfogyasztás obesitas, zsírmáj vasfelhalmozódás; haemochromatosis HBV, HIV, schistosoma coinfectio genetikai és környezeti hatások

A vas és a hepatitis C Fe2+ Májszöveti gyulladás, májsejt károsodás superoxid H2O2 Ferritin és Fe/S proteinek Fe2+ HO* Lipid peroxidáció, oxidatív stressz Sejtnecrosis Fibrogenesis Carcinogenesis (McCord; Semin Hematol 1998, 35:5)

A CHC klinikai megjelenése >80%-ban tünetmentes! ~20%: enyhe fáradékonyság; ritkán: enyhe hasi dyscomfort Rutin laboratóriumi vizsgálat során: - enyhén emelkedett se ALT és AST (SGPT, SGOT) - se ALT>AST - enyhén-mérsékelten kóros γ-GT (nemcsak piásokban...) - se AP: ált. norm. Tünetek, munkaképességcsökkenés: inkább csak cirrhosis és HCC stádiumban

A CHC diagnózisa A májlaesio felismerése, chronicitása emelkedett se ALT (<10x UNL) A HCV infectio szűrővizsgálata se anti-HCV (ELISA) Megerősítés: a viraemia igazolása se HCV-RNS ( rtPCR) Diff. dg.: egyéb CH-ek, NAFL/NASH, alkoholos, gyógyszeres, biliaris, és gócos májbetegségek Vél.: könnyű dg., amihez minden eszköz rendelkezésre áll!

HCV-teszt rutinszerűen végzendő Magas rizikójú csoportokban: Iv. droghasználók Tisztázatlan májbetegség Felismert minden chr. májbetegség: diff.-dg. Tünetmentes májfunkciós enzimemelkedés (SGPT) 1992. előtti vérkészítmény-transzfúzió chr. haemodialysis-kezeltek HCV+ anya újszülöttje HCV+ beteg váladékával szennyezett eszközök okozta sérülés, fertőződés alapos gyanúja (eü.)

HCV-teszt végezhető Mérsékelt rizikójú csoportokban: Nem-iv. drogot használó drogosok Transzplantáltak Tetováltak, piercinget viselők Anamnesticus nemi betegség; promiscuitas HCV+ egyén sexpartnere

Rutin HCV-teszt nem szükséges Alacsony rizikójú csoportokban: Eü-ben, közbiztonságban dolgozók Terhes nők HCV+ egyénnel együttélők (nem-sexuális kontaktok) Az általános népességben (Csak, ha rizikótényező is jelen van!)

Betegirányítás Hepatologiai, hepatitiskezelő centrumba irányítandó: Minden anti-HCV+ beteg Anti-HCV "kétes" v. "határérték" eredménnyel A véradó által kiszűrt hepatitis C, v. B vírusmarker+ egyének Minden tisztázatlan chr. májbetegség (BNO K7690) Minden tisztázatlan eredetű, megerősítetten kóros májfunkciós teszt kórosság (BNO R9450)

CHC: A betegek állapotfelmérése a kezelő centrumokban Klinikailag: a CHC aktivitása és stadiuma, HCC?; a kísérőbetegségek értékelése Képalkotók: UH, gastroscopia, (CT, ERCP, MRTG) Laboratórium: se ALT, AST, bilirubin, albumin, AP, GGT , Fe, TVK, ferritin, prothrombin, vérkép, vc, vesefunkció, autoimmun markerek, AFP, TSH Virológia: se HCV-RNS, vírustiter, genotípus Hisztológia: májbiopszia; grading, staging

Therápiás célok CHC-ben A vírusinfectio eradikációja A viraemia és a fertőzőképesség csökkentése A hepatitis súlyosságának csökkentése A fibrosis progressziójának csökkentése A cirrhosis szövődményeinek megelőzése, th. A HCC kialakulásának késleltetése

CHC: gyógyszerek Interferon-α pleiotrop hatású: antivirális, immunmodulátor gátolja a gyulladást, a fibro- és carcinogenesist is heti 3x-i parenteralis adás; rövid hatástartam Pegylált interferon-α (PEG-IFN) elhúzódó hatás, tartósan magas IFN-α vérszint heti 1x-i parenterális adás, nagyobb hatékonyság Ribavirin (RBV) oralisan adagolható nukleozid-analóg tisztázatlan hatásmód: lethalis mutagenezis, immunmodulatio egyedül hatástalan, IFN-hatást szinergizálja

CHC: PEG-IFN + RBV kezelés Heti 1x-i PEG-IFNα + napi 1-1,2 g RBV 48 hétig laboratóriumi és klinikai kontroll 4 hetente; biokémiai és virológiai válasz vizsgálata 12, 24, 48 hétnél, és a kezelés után 6 hónappal Tartós remissio (SVR; teljes gyógyulás): a kezelés után 6 hónappal is normális ALT és negatív HCV-RNS PCR Tartós remissio aránya genotípus- és populáció-függő: IFN-naív betegekben nem 1-es genotípus esetén 70-80% 1b genotípus esetén 40-50%

Az IFN+RBV kezelés mellékhatásai Peginterferon-α: Korai: influenza-szerű tünetek, gyengeség, fáradtság, neutropenia, thrombocytopenia Késői: depresszió, suicidium-veszély, psychosis, anorexia, fogyás, enyhe hajhullás, száraz köhögés, sepsis, miliaris TBC, a májbetegség súlyosbodása, autoimmun betegségek fellángolása, hypo- és hyperthyreosis Ribavirin: Dózisfüggő, reverzibilis haemolyticus anemia TERATOGENITAS

IFN+RBV kezelés: kontraindikációk Dekompenzált májcirrhosis Autoimmun betegség 65 év feletti életkor Terhesség „Brittle” diabetes Depresszió Epilepsia Kezeletlen hyperthyreosis Nagyobb műtét Coinfectio HIV-vel TBC Súlyos szív- és veseelégtelenség, stb. Malignus betegségek Tctpenia (<70 G/l) Leukopenia (<3.0 G/l) Anaemia (Hb<120 g/l)

CHC: Az IFN-kezelés sikerességére kedvezően ható tényezők Rövid ideje fennálló CHC Fiatal életkor Női nem Cirrhosis, vagy „bridging” fibrosis hiánya Nem 1b vírus genotípus Alacsony vírusconc. Alacsony se Fe és ferritin Normális se GGT szint Normális testsúly (nem obes) Nincs HBV-coinfectio Nincs alkoholfogyasztás

SVR: kezelés alatti prediktív tényezők korai vírusválasz (EVR) 12. hétnél a se HCV-RNS PCR negatív, vagy a víruscc. csökkenése > 2 log10 a kezelés végigvitele („adherence to therapy”) 80/80/80%-szabály: a dózisok >80%-a az időtartam >80%-ig teljesülésekor jobb a SVR főleg HCV-1 esetén (compliance! mellékhatások!) alkoholmentesség!!!

CHC kezelés Magyarországon IFN-kezelés 2004-től: OEP által kijelölt vírushepatitis kezelő centrumokban a kezelési kérvények bizottsági elbírálása Eü. rend. 100% térítéssel PEG-IFN + RBV; egységes protokoll megszűnt a várólista a pénzkeret feletti részt a gyártók finanszírozzák

Vascsökkentő kezelés CHC-ben A CHC-s betegek >40%-ában magas serum és májszöveti vasértékek találhatók (Am J Gastroenterol 1997, 92:1298) CHC-ben a vasfelhalmozódás: oka a májgyulladás és sejtszétesés nem HFE génmutációkkal kapcsolatos potenciálja a májgyulladást, fibrogenezist és a carcinogenezist gátolja az IFN-ra adott therápiás választ (Hepatology 1997, 25:759; J Hepatol 1999, 31:979; Gut 2000, 46: 711; Gut 2002, 50:248) Menstruáló nőkben a CHC enyhe a rendszeres vasvesztés miatt (J Gastroenterol Hepatol 2000, 15:1411)

Vascsökkentő kezelés hatásai CHC-ben A vascsökkentő célzatú therápiás vérlebocsátások révén: csökken a CHC biokémiai aktivitása (ALT, AST) csökken a gyulladás szövettani aktivitása (HAI, fibrosis) lassulhat a progresszió cirrhosisba és HCC-be javul az IFN-kezelés hatékonysága (Hepatology 1997, 25:759; Hepatology 2000, 32:135; Hepatology 2000, 31:730; Am J Gastroenterol 2002, 97:1204; Dig Liver Dis 2001, 33:157, Cancer Res 2001, 61:8697;)

CHC vascsökkentő kezelése Indicatiok: CHC-ben, ha se Fe>20 µM, v. TFS>25% - IFN+RBV th. ellenjavallata, v. hatástalansága - IFN+RBV th. előkészítésére 400 ml vérlebocsátás havonta a vashiány (kb. 10%-os TFS) eléréséig, majd ennek tartós fenntartására ritkábban, elfogadható htk mellett; laborkontroll minden 3. vérlebocsátás után Jó therápiás válasz (se ALT-csökkenés >50%) aránya 70-75% A viraemia megmarad

Végstádiumú CHC kezelése: májtranszplantáció A CHC a májtraszplantáció vezető indikációja IFN-előkezelés javasolt Az újrafertőződés általános A túlélést nem befolyásolja IFN és ribavirin kezelés is adható 5-éves túlélés: 60-80%; enélkül kb. 50%

CHC modern kezelése: összegzés IFN+RBV th. ajánlandó fel minden kóros se ALT-s CHC betegnek, ha nincs ellenjavallata; sz.sz. vascsökkentő előkezeléssel Ha IFN+RBV kontraindikált, v. hatástalan, alternatív kezelés szűkséges a progresszió rizikófaktorainak csökkentésére: alkoholmentesség sz. sz. vascsökkentés fogyás, diabetesrendezés cirrhosisos szövődmények megelőzése, th. Évenkénti - félévenkénti HCC-szűrés (UH, AFP), sz. sz. th. Végstádiumban májtransplantatio (lehetőleg elkerülendő)

Hepatitis B Magas fertőzőképességű DNS-vírus (HBV) fertőzés A HBV jelen van a beteg vérében és minden testváladékában Terjedés: parenterális, szexuális, perinatalis; fertőzött vér, váladékok percutan, v. permucosalis expoziciójával Előfordulás: az egyik legelterjedtebb fertőző betegség - globálisan kb. 2 milliárd embert érint - ebből kb. 400 millió krónikus vírushordozó Lefolyása: - az akut májgyulladások nagy része meggyógyul - tartós védettség a gyógyult fertőzés után - kb.10% krónikus fertőzésbe megy át, lassú progresszióval ezek 15-25%-ában korai halálozás májcirrhosis, vagy HCC miatt Megelőzés: aktív és passzív védőoltás; vér, vérkészítmények szűrése; biztonságos eü. beavatkozások; iv. doghasználat és prostitúció visszaszorítása

A HBV fertőzés átvitele A HBV jelen van a vérben és minden testváladékban Kiemelkedőeőn fertőzőképes! A vércc. akár 1013/ml is lehet Verticalis transmissio: a perinatalis időszakban; > 90% Horizontalis transmissio: vérrel; vérkészítmények, nyílt sebek, műtét(i eszközök) iv. drogozás; tűszúrásos baleset sex (nemibetegségek közé sorolták!!!) munkahelyi expositio (eü.) együttélés tetoválás, közös borotva, fogkefe, stb.

Hepatitis B - Magyaro. Hazánkban a fertőzésveszély relative alacsony Átfertőzöttség: >20% (2000-ben véradókban 6,2%) Krónikus fertőzés: >1% Krónikus, progresszív májbetegség: kb. 10 000 fő Antiviralis kezeléssel a kezeltek kb. 30-40%-a gyógyítható Halálozás: évi kb. 150-300 (transzplantáció?) Védőoltások: - passzív: friss fertőződés veszélye esetén - aktív: 1999 óta a 14 éves korcsoportban kötelező +: rizikócsoportokban További megelőzés: - életvitel (felvilágosítás!!!) - eü. beavatkozások kockázatának csökkentése: véradószűrés, 1x-haszn.eszközök, vérkímélő technikák

Hepatitis B: dg., th. klinikai kép kóros se transzaminázok (GPT, GOT) szűrésre: se HBsAg, anti-HBc anti-HBc IgM+: acut csak IgG+: régi megerősítés: HBV-DNS PCR védettség: magas se anti-HBs dg. és th. vírushepatitis kezelő centrumokban th.: IFN, lamivudin, adefovir, entecavir

Serological markers in hepatitis B