A porfirinek Magnézium porfirin: klorofil Vas porfirin: hem, Pirrol és szubsztituciós csoportok * Fe vagy Mg Metenil hidak Magnézium porfirin: klorofil Vas porfirin: hem, ( hemoglobin, mioglobin, citokromok, katalázok.) N N N N * acetát - CH2 - COOH metil - CH3 propionát - CH2 - CH2 - COOH vinil - CH = CH2

Heme (Synthesis) = -aminolevulinate Gly Succinyl-CoA CO2 „addition” Liver Bone marrow (Synthesis) Gly Succinyl-CoA COOH CH2 C - S -CoA COOH CH2 C – CH2 – NH2 COOH C – NH2 H CO2 H „addition” O = HS-CoA = O 5- Aminolevulinate (ALA) synthase (PP) in Mithochondria -aminolevulinate heme

= = δ-aminolevulinate „condensation” of 2 molecules (dehydration) ALA propionat -aminolevulinate-dehydrase  COOH CH2 C lead-poisoning 2 H2O COOH CH2 C acetát = = CH Porphobilinogen N H CH2 NH2 Controls for Hemoglobin: Fe-transfer (Transferrin) Cythochrom, catalase: ALA by heme Feedback   Heme Ferrochelatase  A prostatic group for hemoglobin, catalase, myoglobulin, cythorom C Iron

Ferro- chelatase Ferritin Decarboxylase Cosynthase Synthase

A porfirin szintézis defektusai A szintáz önmagában uroporfirinogén I-t produkál. Defektusa (Acut intermittens porfiria) , δ – aminolevulinát és porfobilinogén emelkedéssel jár. A koszintáz (asszimmetrikus izomerizációval) Uroporfirinogén III-t eredményez. Defektusa (congenitális erythropoetikus porfiria) uroporfirinogen I emelkedéssel és szöveti lerakódással (a fogak vörös fluorescenciát mutatnak UV-fény alatt, a bőr fényszenzitivítást, az erociták éretlenül tönkremennek – a vizelet piros) A dekarboxiláz coproporfirinogén III-t szintetizál. Defektusa (porfiria cutánea tarda). A bőr fényérzékeny.

Porhyrin synthesis defects Synthase alone produces Uroporphyrinogen I (a symmetric isomer). If defect, liver is affected; Acute intermittent porphyria: increased δ –aminolevulinate and porphobilinogen in liver and urine. Cosynthase is essential for assymetric isomerisation to form Uroporphyrinogen III. If defect; Congenital erythropoetic porphyria: increased uroporphyrinogen I depositions (teeth exhibit red fluorescence under U.V. , skin sensitive to light, erythrocytes are prematurely destroyed – urine is red – ). Decarboxylase produces Coproporphyrinogen III. If defect; Porphyria cutanea tarda: skin is sensitive to light.

Iron transport Receptor-mediated endocytosis: both the carrier of iron and the receptor are recycled (in  16 min). A liver cell can take up some 20 000 iron atoms per min. Fe2+ Ferrooxidase (ceruloplasmin) Transferrin intestines Fe3+ Iron-free apotransferrin F- Tr Ferrotransferrin At pH 7.4 receptor has little affinity for receptor (at pH 7.4 binds to receptor)  Extracellular medium Y Y Y  Plasma membrane Y Coated pit Apotransferrin- receptor complex At pH 5-6, affinity of transferrin to Fe3+ is less than 106 -fold  Y  Y Reductase Fe2+ Ferritin

Amikor a transzferrin telítve van Fe3+ ionokkal a felvett vas a májban tárolódik (ferritin). Transzferrin hiánykor (kongenitális) szabad vas nemcsak a májban hanem a pankreászban, a lépben, több más sejtben is tárolódik, de nem kerül elégséges mennyiség a csontvelőbe (hypochrom microcitás anémia). Vas tárolási rendellenességek: ha a ferritin nem működik, kötve tartja a vasat haemosiderosis jön létre. A szabad vas viszont toxikus, felhalmozódása a májban cirrhozist, a bőrben fokozott pigmentációt, a pankreászban bronzdiabetest okoz.

A hem bioszintézis szabályozása Eritroid szövetekben (hemoglobin szintézis) a legfőbb szabályozó a δ – aminolevulinát szintáz (ALAS) E-izoenzime (ALAS-E). Szintézise és funkciója a vas – homeosztázissal koordináltan regulálódik. A hem nem gátolja az ALAS – E – t, viszont gátolja a vas felszabadulását transzferrinből. Májban (nem – eritroid sejtekben, „háztartási” hem szintézis), a hem az ALAS – N szintézisét és feltehetően az enzim aktivitását is gátolja.

Kötött és szabad hem Kötött hem, mint prosztetikus csoport: hemoglobin, mioglobin, peroxidáz, foszfodieszteráz, nitrogén monoxid szintáz triptofán pirroláz, quanilát cikláz, citokromok (elektrotranszfer a mitokondriumban, illetve P 450 detoxikációban – utóbbi az új hem 65%-át használja fel), Szabad hem: Regulációs szerep transzkripciós folyamatokban Toxicitás: reaktív oxigéneket (ROS) képez, amelyek oxidatív stresst váltanak ki: lipid peroxidáció (sejtmembrán károsodások), protein peroxidáció (degradáció), DNS károsodás, gyulladásos folyamatok indukálása (endotéliumban és PMN sejtekben), fokozott LDL oxidáció (atherosclerosis).

Degradation of heme to bilirubin Fe2+ („indirect”) Albumin

Májban Urobilinogén = „Direkt”-bilirubin („soluble”) Epe = COOH O C (CH2)2 O C (CH2)2 O O = = O propionát OH glukuronát OH N C N C C „Direkt”-bilirubin („soluble”) Epe Máj Reabszorbcio Vese (vér) Urobilin Urobilinogén M E M P P M M E = N N N N O = O Szterkobilin (bél)

Antioxidánsok: Bilirubin, E-vitamin, C-vitamin, urát

A porfirinek szintézise és lebomlása Szukcinil- CoA Gly -Aminolevulinsav Porfobilinogen uroporfirinogének (ALA) Idegszövet károsodás : abdominális fájdalom, neuropszichiátriai szimptomák és paralízisek oxigén lizoszomakárosodás radikálok degradációs enzimek bőrkárosodás „excitáció” Porfirinek O2 400nm fény „Foto-szenzitivitás” Hem

Sárgaság: Hemolitikus anémia: Serum indirekt bilirubin Vizelet ubg „rossz oldékonyság” antioxidáns „oldékony” diagnosztikus Hem Bilirubin Sárgaság: Hemolitikus anémia: Serum indirekt bilirubin Vizelet ubg Vizelet bilirubin Hepatitis-cirrhosis: Serum bilirubin ( indir, dir) Széklet ubg Elzáródásos icterus: Serum direkt bilirubin Széklet ubg Bilirubin konjugát UDP ø Urobilinogén

Leonardo da Vinci Bach, Händel Mozart Chopin Beethoven Schubert Amundssen Stuart Mária „Farkas emberek” (fotoszenzitivitás) „Vámpír mítosz” (anémia?) „Cár-családok” (hemofilia) van Gogh