Toxikológia

A bőr toxikológiája Toxikus anyagok felszívódása a bőrön keresztül A bőr viszonylag impermeábilis vizes oldatokra és ionokra Változóan permeábilis: szilárd és gáz halmazállapotú anyagokra Kis méretű lipidoldékony anyagok, oldószerek könnyen felszívódnak Detergensek növelik a káros anyagok felszívódását Legnagyobb barriert a str. Corneum képezi

A felszívódás mértéke függ: - Hely (vastagság, lipidtartalom, hidratáció) Hőmérséklet Páratartalom Hordozó anyagok A bőr szerkezeti integritása hidrocortison relatív abszorpciója: talp 1 hát 12 homlok 43

Biotranszformáció a bőrben Enzimek -citokróm P450 mono-oxigenáz -glutation transzferáz -epoxid hidroxiláz Porfirin festékek, D vitamin Kiválasztás: -fémek beépülése a hajba -faggyú mirigy, verejték mirigy Cd, Pb, Ni cc. Nagyobb lehet mint a vizeletben

Neurotoxicitás - Neuropathogének Axonopathogének Myelinopathogének Transzmissziós toxikon

Neuropathia: Barbiturátok anoxiát indukál a hippocampuszban és a kisagyban CO tartós irreverzibilis károsodást okoz diffúz sclerózis a fehérállományban Cianid, azid gátolja a citokróm oxidázt citotoxikus anoxia Peszticidek a Golgi-aparátusban felhalmozódnak sejtduzzadás nekrózis

Axopathia: Axonális citoszkeleton alkotók, axon Proximalis axopathia pl. IDPN ,-iminodipropionitril Disztalis axopathia -acrylamid: polineuritisz /É,M/, késleltetett neuropathia -szerves foszfátok: gátoljál az acetilkolin-észterázt, 1 év hexokarbonátok: neurofilament burjánzás, axon duzzadás

Myelynopathia: Myelin boritás Isoniazid: kisagy szivacsos degenerációja, astrocyták és oligodendrocyták vakoulizációja, motoros és érző neuropathia Myelinizáló sejt Ólom: károsítja a Schwann sejt Ca2+ transzportját

Transzmisszió toxicitás Botulinum toxin: gátolja az Ach felszabadulást, funkcionális denerváció DDT: csökkent repolarizáció, a Na+ csatorna nyitvatartási idejét megnyújtja, véglemez repetitív tüzelése, külső ingerekkel szembeni érzékenység -izomgörcsök, remegés, ataxia, izom bénulás

Toxikus májkárosodások Zsíros máj: akut ethionin, krónikus etanol Máj nekrózis: CCL4, chloroform, akut gyulladás, vírus, apoptózis Cholestasis: az epe egyes komponenseinek szekréciója hibás toxikus anyagok felhalmozódnak a vérben, szerves arzén vegyületek, ón, szteroidok, CCL4 Cirrhózis: kr. Etanol Májtumor: alfatoxinok, vinyl klorid

Fémek toxikus hatásai Előfordulási hely: Környezet Ipar Bányászat Mezőgazdaság Háztartás Élelmiszerek Közlekedés Vulkánok Egyes fémek kis koncentrációban az életműködéshez nélkülözhetetlenek, de nagyobb mennyiségben mérgezést okozhatnak pl. Cu, Fe, Se, Zn Mások már kis koncentrációban is toxikusak pl. As, Hg, Pb

- A fémek mindenütt megtalálhatóak a környezetben, előfordulásuk a bioszférában egyre gyakoribb. Stabilak, nem semmisülnek meg, akkumulálódhatnak. A Kárpátokból As-t szállítanak a Körösök A sarkvidéki jég Pb tartalma 1920-1970 között 200 szorosára nőtt A zöldségfélék Cd tartalma folyamatosan nő Az EU széntüzelésű erőművek össz-As kibocsátása évi 3500 tonna Természeti és emberi tevékenység következtében a fémek a kőzetekből a bioszférába kerülnek A közelmúltban a fémek okozta mérgezések gyakorisága csökkent: fokozott környezetvédelem, biztonságosabb ipari technológiák és felhasználás ! Akkumulálódás, adaptáció?

Élettani hatásaik szerint a fémek: Közömbösek Esszenciálisak  Ca, Mg, Zn, Fe Serkentők  kis koncentrációban az As! Farmakológiai és terápiás hatásúak  szervetlen fémsók Károsak  Hg, Pb, Halálosak Szinergisták vagy antagonisták Toxikusságának fokozatai: oralis toxicitás /LD50/ szuper toxikus: 0,1 mg/kg, ártalmatlan: 1000000 mg/kg

A fémek toxikus hatása függ: Elektrokémiai tulajdonság Oxidációs fok Abszorpció mértéke Oldékonyság, transzportálódó képesség Stabilitás, Kiválasztódás Raktározódás Metabolikus hatás Szerv-specifikus hatás

A fémionok toxicitásának mechanizmusa A fémionok pozitív töltésű kationok, ezért affinitást mutatnak a negatív töltésű atomot hordozó endogén molekulákhoz, ionokhoz, hozzájuk kovalens vagy ionos kötéssel kötődnek A fémek toxicitása: Ionjaik kémiai reaktivitásán, és/vagy az endogén fémionokhoz való hasonlóságukon alapul

Toxikus fémek káros hatása 1, A szervezet szintjén Korai halál Fejlődési rendellenességek, halva születés Élettani paraméterek Viselkedési rendellenességek Immunzavarok Karcinogén hatás Teratogén hatás Szöveti károsodás

Toxikus fémek káros hatása 2. Sejt szinten Membrán szerkezet és membrán folyamatok Metabolikus folyamatok 3. Molekuláris szinten Enzimek funkcionális gátlása Enzimek szintézisének gátlása Ioncsatornák szerkezete és működése Makromolekulák szerkezetének módosítása

A szervezet védekezési formái a toxikus fémekkel szemben -Közömbösítés -Kiválasztás -Adaptáció -Rezisztencia

Higany (Hg) toxikus hatásai - elemi Hg - merkurisók (szervetlen) - szerves vegyületek A Hg és vegyületei jól oldódnak vízben és zsírokban. Gyorsan felszívódnak és a felületeken átjutnak. Tömeges Hg mérgezések (Minamata, 1953-60, Irak, 1970) Felszívódás Tápcsatornán keresztül: szervetlen sók kb. 10%-a átalakulva szerves vegyületté (a bélben baktériumok által, metil- és etil-sókká)>90% felszívódik - belégzéssel: elemi Hg 100%-ban

2. Szöveti megoszlása a forrástól függ - Elemi Hg (gőz) gyorsan felszívódik a membránokon keresztül, a tüdőből az agyba jut (remegés, ínygyulladás) - Szerves sók (lipofil) egyenletesen oszlanak meg, részben a széklettel ürülnek - Szervetlen sók: Hg2+, Hg3+, a vérben koncentrálódnak, és a vesén át ürülnek. Felezési idő 70-70 nap. 3. Lehetséges expozíciós források - környezet (elektromos és műanyag ipar), - növényi magok vegyszeres kezelése, - fogászat (amalgám, szervetlen), - élelmiszer (hal, 200-1000 µg/kg) - régen gyógyszerek (Mozart), kozmetikumok

4. A toxikus hatás mechanizmusa - fehérjék kicsapása, nyálkahártya membrán roncsolás, - proximális tubulus epithélium nekrózisa - SH csoportot tartalmazó enzimek gátlása 5. Diagnózis - mérgezés körülményeinek feltárása - vér Hg szint mérés

Kadmium (Cd2+) toxikus hatásai 1. Felszívódás - belégzéssel 10-40% (egy cigaretta : 0.5-2.0 µg Cd, 10% felsz.) -tápcsatornán keresztül 1.5-5 % 2. Szöveti megoszlása Kezdetben az albuminhoz és a vérsejtekhez kötődik, majd a vesében és a májban metallothioninhoz. Felezési idő 10-20 év

3. Lehetséges expozíciós források - táplálékon keresztül (máj, vese, kagyló, rák) - környezetből (fémbevonatok, galvanizálás, elemek, kerámia festékek) - belégzéssel ipari füstök, gázok (bányavidék) cigaretta füst (1-2 mg/csomag) 4. A toxikus hatás mechanizmusa - belégzéssel: a tüdőben lokálos irritáció, tüdő tágulás, - szájon át: vese proximális tubulus sérülés (proteinuria)

Arzén (As3+, As5+) toxikus hatásai 1. Felszívódás - tápcsatornán keresztül a 3 és 5 értékű szerves és szervetlen sók >90% táplálék átlag As tartalma >1 mg/kg, tengeri eredetű elérhet: 5 mg/kg - belégzéssel: a felszívódás a részecske nagyságtól függ 2. Szöveti megoszlás felhalmozódik a tüdőben, a szívben, a vesében, májban, izomban és az idegszövetben. Koncentráltan a bőrben, körömben, hajban. Felezési idő 7-10 óra.

3. Lehetséges expozíciós források - tápcsatorna: kútvíz, étel, Taiwan, D-Amerika, Banglades, a vízben Több 100 mg/kg!! (hiperkeratózis, black foot disease: hideg láb, zsibbadás, üszkösödés), tüdőrák - környezet: félvezetők, herbicidek és peszticidek, - belégzéssel: füstök és porok  tüdőrák

4. A toxikus hatás mechanizmusa - membránokon: kapilláris endotél sérülése miatt a fokozott permeabilitás vasodilatációhoz és vasculáris collapsushoz vezet - SH csoportot tartalmazó enzimek gátlása, - Anaerob és az oxidatív foszforiláció gátlása (ADP, ATP molekulákban a P kiszorítása) 5. Diagnózis - mérgezés körülményeinek feltárása, - vér és vizelet As szint meghatározás (akut), - haj és köröm As szint meghatározás (krónikus)

Az ólom (Pb) toxikus hatásai Legelterjedtebb fém. Előfordulása a környezetben folyamatosan nő, bányászat (olvasztás, tisztítás) festékek (kerámia), benzin adalék, elemek, kábelek, PVC vezetékek (víz) élelmiszer adalékok (~ 100-300 µg/nap) Talajban: 5-25 mg/kg talajvíz: 1-60 µg/L Levegő:1 µg/m3

1. Felszívódás - bőrön át a lipid oldékony alkil Pb vegyületek - belégzéssel a részecske nagyságtól függően 90% - tápcsatornán keresztül (felnőtt 5-10%, gyerek 40%) Gyerekeknél a klinikai tünetek 70 µg/dl vérszintnél jelentkeznek, 40-50 µg dl vérszintnél hiperaktivitás, csökkent figyelem, gyengébb IQ

2. Szöveti megoszlás Kezdetben a vörösvérsejtek szállítják a lágy szövetekbe (vese, máj); majd bekerül a csontokba, fogakba és a hajba is, mint foszfátsó. A felszívódás és a szöveti megoszlás nagyban függ a táplálkozástól, a szervezet foszfát, vas és kálcium raktáraitól. Főbb célszervek: - hematopoetikus rendszer (anaemia) hemszintetizáló enzimeket gátol - idegrendszer: 80µg/dl vérszintnél encephalopathia - vese (proximális tubulus)

3. Lehetséges expozíciós források - tápcsatornán át edényekből, festékekből, - belégzéssel- fémgőzök, tetraetil ólom: gyorsan felszívódik - bőrön át- tetraetil ólom (benzin) - régen ólom vízvezetékek és ólom ivókupák 4. A toxikus hatás mechanizmusa - hem bioszintézisének gátlása - a fehérjék SH- csoportjához kötődik - arteriolák és kapillárisok károsítása agyödéma - neurotranszmissziós zavarok - perifériás neuropathia - proximális tubulus károsodás

Egyéb fémek toxikus hatásai Berillium Kerámia festékekben, ötvözetekben Krónikus belégzéssel: rostos ktsz. Burjánzás az alveolusokban. Bőrön át allergiás reakció Karcinogenitás: laboratóriumi és epidemiológiai adatok is valószínűsítik

KRÓM Ércekben, bányászat, kohászat, Ipari felhasználás Rozsdamentes felületek, Szénpor előállítás, cementgyártás Környezetbeli koncentráció növekvő - Karcinogén/ Cr6+ sejten belüli redukcióCr3+/ Biológiailag aktívabb, DNS-hez, RNS-hez kötődik - Cr6+ allergiás reakció, fekélyek

Nikkel Ércekben, bányászat, kohászat Ipari felhasználás / elemek, katalízis, fém bevonat/ Pénz Ékszerek Környezetbeli koncentráció növekvő - Karcinogén: orrák, tüdőrák, légcső, gyomor, vese - Bőr allergiás reakció