Gastroupdate-2006 Hepatologia Dr. Tornai István DEOEC Belgyógyászati Intézet Gasztroenterologiai Tanszék

Az előadás vázlata Krónikus B vírus hepatitis Pegilált interferon Nukleozid analógok Krónikus C vírus hepatitis Individualizált kezelés Autoimmun májbetegségek Budesonide haszna PBC-ben Májcirrhosis és szövődményei Varicositas preventiója TIPS szerepe az ascites kezelésében

HBeAg pozitív krónikus B vírus hepatitises betegek kezelése pegilált interferonnal HBeAg-pozitív CHB betegek 1:1:1 arányú randomizálása ITT populáció: n=814 End of Treatment 48 hét End of Follow-up 72 hét Randomizálás PEGASYS 180 g 1x/hét + oral placebo/nap 24 hét follow-up PEGASYS 180 g 1x/héz + lamivudine 100 mg/nap lamivudine 100 mg/nap 24 48 72 Hét Lau et al. NEJM 2005

HBeAg szerokonverzió aránya On-treatment Follow-up 32% 27% 27% P<0.001 24% P=0.023 19% 20% HBeAg Szerokonverzió (%) PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine lamivudine Lau et al. NEJM 2005 Hét

HBsAg vesztés és szerokonverzió* a követés végén (72. hét) PEGASYS + placebo (n=271) + lamivudine lamivudine (n=272) HBsAg vesztés, n (%) 9 (3%) 11 (4%) 2 (<1%) P=0.012 P=0.033 HBsAg szerokonverzió, n (%) 8 (3%) 0 (0%) P=0.004 Lau et al. NEJM 2005 * HBsAg eltűnése és az anti-HBs megjelenése

Nukleozid analógok

Öt éves sequentialis LAM majd LAM+ADV kezelés HBeAg negatív cirrhosisban N=124 HBeAg negatív cirrhosis N=74 LAM rezisztencia Ebből N=28 genotípusos rezisztencia és N=46 fenotípusos rezisztenca (+/- ALT emelkedés) LAM+ADV (10 mg) A genotípusos rezisztencia esetén az ADV sokkal gyorsabb és hatékonyabb 3 hó 24 hó Genotípusos rezisztencia Fenotípusos rezisztencia Lampertico et al. Hepatology 2005

Tartós kezelés adefovirral HBeAg negatív esetekben Hadziyannis et al. NEJM 2005

Egy éves Adefovir kezelés a HBeAg-negatív CHB csoportban 100% Adefovir 10 mg qd ALT normalizálódott 90% HBV DNS válasz* 80% 70% 60% Betegek (%) 50% 40% 31% 32% 30% 20% 5% 8% 10% 0% 4 8 12 24 36 48 60 72 84 96 Hét Hadziyannis et al.NEJM 2005 * HBV DNS <1000 copy/mL

Három éves Adefovir kezelés HBeAg negatív CHB-ben Kezelt betegek száma: 185 Átlagos HBV DNS csökkenés: 3.63 log10 copy/ml Szignifikáns (<1000 copy/ml) HBV DNS csökkenés: a betegek 79%-ában Adefovir rezisztencia: 5.9 % Hadziyannis et al.NEJM 2005

Összefoglalás Peginterferon alfa-2a javasolt: Első kezelés, krónikus hepatitis vagy kompenzált cirrhosis, >70-90 U/l ALT, HBV DNS <109 cp/ml, Genotípus A, esetleg B,C. A genotípus D nem reagál megfelelően ? Nukleozid/nukleotid analóg javasolt: Ha már volt INF kezelés és nem reagált. Az USA-ban lamivudinet már alig használnak a magas rezisztencia miatt, de Europában még mindig ez az első szer. ADV: Jól használható LAM rezisztencia esetén, de korán kell kezdeni. ETV: (csak az USA-ban regisztrált). Jelenleg a legjobbnak látszó készítmény, kitűnő a magas HBV DNS esetekben is, eddig nincs rezisztencia. LAM rezisztenciában viszont már nem ajánlják. Ezek egyelőre kongresszusi adatok. Új szerek: tenofovir, telbivudine, pradefovir, stb.

A krónikus C vírus hepatitis

Individualizált kezelés krónikus hepC-ben von Wagner et al Individualizált kezelés krónikus hepC-ben von Wagner et al. Gastroenterology 2005, 129:522-527 Mangia et al. N Eng J Med 2005, 352:2609-17 Lehet-e a mellékhatásokkal járó kezelést rövidíteni a hatékonyság csökkentése nélkül? Genotípus 2, 3 Alacsony kezdő vírus szám (<600.000 IU/ml) Gyors válaszoló (4 hét után HCV RNS negatív) 12-16 hét elegendő a kezelésre az eddigi 24 hét helyett. SVR:>80% Genotípus 3 és magas vírus szám esetén 48 hetes kezelésre van szükség.

Individualizált kezelés hepC-ben Zeuzem et al. J Hepatol Betegek: n=235, genotípus 1, HCV RNS:<600.000 IU/ml Kezelés: peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg+ribavirin 800-1400 mg/nap 4 hét után RNS negatív: 110 (47%) SVR: 89 % Relapsus: 8% 12 hét után HCV RNS negatív: 61 (26%) SVR: 25 % Relapsus: 75 % 24 hét után HCV RNS negatív: 24 (10 %) SVR: 17 % Relapsus: 80 % Genotípus 1, alacsony induló vírusszámmal, gyors reagáló, 24 hetes kezelés elegendő

Autoimmun májbetegségek

UDCA és budesonide PBC-ben Rautainen et al. Hepatology 2005, 41:742-52. Betegek száma: 77 UDCA (15 mg/kg)±budesonide (6 mg/nap) Követési idő: 3 év Májbiopsia kezelés előtt és után. A betegség stádiuma a kombinált csoportban 22 %-ban javult, UDCA monotherapia alatt 20 %-ban romlott. A fibrosis a kombinált csoportban 25 %-ban javult, az UDCA monotherapia alatt 70 %-ban romlott! A budesonide kombináció az I-III. stádiumban egyértelműen kedvező volt. Túlélési adatok egyelőre nincsenek.

A májcirrhosis és szövődményei

Nyelőcső varicositas kialakulásának preventiója Groszmann és mtsai Nyelőcső varicositas kialakulásának preventiója Groszmann és mtsai. N Eng J Med 2005, 353:2254-61 Non-szelektív béta blokkoló timolol (n:108) vs. placebo (n:105) májcirrhosis és portalis hypertonia esetén A hepatikus vénás nyomás gradiens (HVPG) >6 Hgmm, melyet évente követtek Átlagos követési idő: 55 hónap Végpont: varix vagy varixvérzés Timolol csoport 39 %, placebo csoport:40 % A varixok kialakulása ott csökkent, ahol az induló HVPG <10 Hgmm ill, a kezelés alatt legalább 10 %-kal csökkent a HVPG. A beta-blokkoló kezelés válogatatlan beteganyagban nem alkalmas a varixok kialakulásának megelőzésére.

A TIPS szerepe a refrakter ascites kezelésében D’Amico et al A TIPS szerepe a refrakter ascites kezelésében D’Amico et al. Gastroenterology 2005, 129:1282-93, Albillos et al. J Hepatol 2005, 43:990-96, Ugyanazt az 5 randomizált, kontrollált tanulmányt elemezte mindkét meta-analysis. TIPS és paracentesis öszehasonlítása Végpont: ascites megjelenése/mortalitás Összesen 330 beteg Sikeres TIPSek aránya 77-100 % A portoszisztémás grádiens 6-14 Hgmm-rel csökkent Az ascites visszatérése: 42 vs. 80 % (OR:0.14) Mortalitás nem különbözik: 46 vs. 50 % (31 vs. 51 %), de tendencia van! (OR:0.9) Encephalopathia: 54 vs.36 % (OR:2.34)

Köszönöm a figyelmet!

A nem-alkoholos zsírmáj

A nem-alkoholos zsírmáj természetes lefolyása Adams et al A nem-alkoholos zsírmáj természetes lefolyása Adams et al. Gastroenterology 2005, 129:113-121. 1980-2000 között 420 beteget észleltek Minnesota állam egyik megyéjében- az első, általános populációra épülő tanulmány-Rochester Epidemiológiai Project. Átlagos életkor a dg-kor: 49 év Átlagos követési idő: 7.6 év, 3192 beteg-év Halálozás: 53/420 (12.6 %), magasabb mint a hasonló korú általános populációban. Rizikó tényezők: magasabb életkor, IGT, cirrhosis Ha nem volt cirrhosisa a betegnek a többiek túlélése mindenképpen nagyon kedvező volt.

Az akut HepC epidemiológiája 1974-1979 között transzfúzióban részesült betegektől vért vettek és évekig őrízték az USA-ban. 94 betegnél bizonyítottak HCV fertőzést. 91 beteg már a 7. napon HCV RNS pozitív lett A GPT csak 46 (6-119) napra emelkedett 90 U/l fölé Nagyobb dózisú vírus gyorsabban okozott GPT emelkedést 120 napon belül senki nem lett HCV RNS negatív 26 % spontán gyógyult 9.5 (5-37) hónap alatt Mosley et al. Hepatology 2005

Krónikus HepC kezelése gyermekekben Wirth et al Krónikus HepC kezelése gyermekekben Wirth et al. Hepatology 2005, 41:1013-18. González-Peralta et al. Hepatology 2005, 42:1010-18. Wirth és mtsai: 62 gyermek és serdülő (2-17 év) Alkalmazott gyógyszer: pegINFalfa-2b 1.5 µg/kg+ribavirin 15 mg/kg SVR: 1 genotípusban: 48 % SVR: 2-3 genotípusban: 100% González-Peralta és mtsai: 118 gyermek és serdülő (3-16 év) Alkalmazott gyógyszer: st. INF 3x3 MU/hét+ ribavirin 15 mg/kg SVR: 1 genotípusban:36 % SVR: 2-3 genotypusban: 84 % Dózismódosítás: 31 % Kezelés felfüggesztése: 7 %

A kezelés hatékonyságának fokozása HCV-1 genotípus és magas vírus szám esetén Lindahl et al. Hepatology 2005, 41:275-279, Lebray P et al. Antivir Ther 2005, 10:769-76, Schaefer et al. J Hepatol. 2005, 42:793-98 Az eddiginél nagyobb gyógyszerdózis (ribavirin) alkalmazása Tíz beteg, st. dózis peginterferonból, ribavirin dózis vesefunkciótól függően kalkulálva, fokozatosan emelve, közben EPO ill. sz.e. transzfúzió, 24. héten az átlagos napi dózis 2540 (1600-3600) mg, SVR 9 betegben Az adherencia fokozása, azaz az eredetileg tervezett gyógyszerdózis minél teljesebb beadása. Elsősorban az erythropoetin alkalmazása indokolt az anaemia kivédésére, a ribavirin indukált haemolysis a kezelés 4-6 hetében teljesen kifejlődik. 2-3 g/l Hgb csökkenés esetén a kezelés alatti rendszeres EPO adással kivédhető a ribavirin dóziscsökkentés, sőt 13-15 mg/kg dózis végig alkalmazható. A depressio is gyógyszeres kezelést igényel: paroxetin, citalopram

Mean HBV DNS (log10 copies/mL) HBV DNS szintek változása a kezelés alatt és a követési idő végére ill. a HBeAg szerokonverzió 12 HBeAg Szerokonverzió a követési idő végén Kezelés Követés P<0.001 10 -7.2* -5.8 32% -4.5 P=0.023 27% -2.0 8 -2.6 Mean HBV DNS (log10 copies/mL) -2.4 19% 6 4 n=271 n=271 n=272 2 PEGASYS PEGASYS + LAM LAM 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Hét Lau et al. NEJM 2005 *a kiindulási érték csökkenése log10 -ban

A HBeAg szerokonverzió és a genotípus összefüggése (72. hét) PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine lamivudine 52% HBeAg szerokonverzió (%) 30% 31% 29% 28% 22% 23% 22% 20% 18% 18% 18% 12/23 4/18 3/15 23/76 24/82 17/73 50/162 43/156 29/162 2/9 2/11 3/17 Genotípus Lau et al. NEJM 2005

Az akut C vírus hepatitis

Az akut HepC kezelése Zekry et al. J Hepatol. 2005, 42:293-296 10 közlemény összefoglalása, spontán gyógyulás: 6-52 % között. Kezelés pegINF-nal, SVR:57-100 % között Santantonio et al. J Hepatol. 2005, 42:329-33. 28 beteg, 12 héten belül 16 betegben nem történt spontán gyógyulás, 6 hónapos pegintron kezelés, 94 % SVR. 12 hétig lehet várni a kezelés megkezdésével Broers et al. J Hepatol. 2005, 42:323-28. Aktív iv. drogos betegek, 1/3-ad nem vállalta a kezelést, 6/14 beteg kapta meg a teljes dózist, SVR:57 %

A kezdeti virológiai válasz jellegzetességei 1 2 3 4 5 6 7 Nonresponder (c < 0.2) 1. fázis Lapos részleges válasz (0.0  d < 0.05) Szérum HCV RNS 2. fázis Lassú részleges válasz (0.05  d < 0.35) Kimutathatóság határa Gyorsválaszoló (d  0.35) 1 2 3 7 14 21 28 Napok Zeuzem et al. Gastroenterology. 2001;120:1438-47.

Patterns of Virological Response Null Response < 10% Rebound (~10%) RNA-HCV decrease (log copies/ml) Flat Partial Response 5% >0.5 Relapse Rapid >2.0 Viral Slow Partial Response Slide 31. Classification of Response According to Viral Kinetics According to the initial pattern of viral decline, patients can be assigned to different viral kinetic groups: Rapid Viral Responders (~45%) - RVR Slow Partial Responders (~25%) - SPR Flat Partial Responders (~15%) - FPR Rebounders (~10%) - RB Null Responders (~5%) - NUR Early Treatment Response - ETR Neumann AU et al. AASLD Annual Meeting 2003; Zeuzem S et al. AASLD Annual Meeting 2003. Response 63% 24% Sustained RNAv- ETR Response 1 6 3-12 Months months Standard treatment Follow-up Neumann et al. AASLD 2003 Zeuzem et al. AASLD 2005. DITTO-HCV European Commission Project

Jelenlegi kezelés Genotípus 1: 48 hetes teljes dózis pegilált INF és 1000 mg ribavirin 75 kg alatt, 1200 mg ribavirin 75 kg felett. Genotípus 2,3 –ban teljes dózisú pegilált INF és 800 mg ribavirin. Dóziscsökkentés: Haemolytikus anaemia esetén ribavirin dózist kell csökkenteni, de emiatt gyakoribbá válik a relapsus Egyéb mellékhatások, cytopenia, láz, depressio: eésősorban a pegilált INF dózis csökkentése jöhet szóba, ez partialis virológiai választ, áttörést eredményez. Lehetőleh kerülni kell a dóziscsökkentést , mivel a hatékonyságot csökkenti. Antidepresszánsok, cytikinek (EPO) alkalmazása, adherencia fokozása, beteg compliance javítása

A hatékonyság fokozása a legnehezebben kezelhető csoportban (Genotípus 1 és magas vírusszám) Hosszabb kezelés (72 hét) azokban, akik lassabban reagálnak a kezelésre, azaz csak 24. hétre válnak vírus negativvá. Nagyobb dózisú pegilált interferon Nagyobb dózisú ribavirin (11-15-? mg/ts kg) ± EPO Számos tanulmány van folyamatban ezekkel az újabb stratégiákkal. Számos újabb gyógyszer (proteázok, polimeráz gátlók, albumin interferon) vannak kipróbálás alatt.

Nagy dózisú UDCA kezelés PSC-ben Olsson et al Nagy dózisú UDCA kezelés PSC-ben Olsson et al. Gastroenterology 2005, 129:1464-72. 5-éves randomizált multicentrikus tanulmány UDCA kezelés 17-23 mg/kg (n:110), placebo (n:109) Primer végpont: halálozás, OLTx Kezelt csoportban 7.2 % (halál vagy OLTx) Placebo csoportban: 10.9 % Tendencia jellegű eltérés, de statisztikailag nem szignifikáns

Az UDCA haszna PBC-ben Két hosszú követési idő eredményeiről beszámoló tanulmány Corpechot és mtsai. Gastroenterology 2005, 128:297-303 Betegek száma: 262, UDCA 13-15 mg/kg Átlagos követési idő: 8 év (1-22) I-II st-ban a betegek túlélése azonossá vált a normál populációval III-IV. st-ban szignifikánsan nagyobb szükség volt OLTx-re Chan és mtsai. Aliment Pharmacol Ther 2005,21:217-26 Második nagy tanulmány a Royal Free Hospitalból az UDCA hatástalanságáról Betegek száma: 209, UDCA:69, kezeletlen 140 Követési idő: 6 év UDCA javítja a biokémiai paramétereket, de a két csoport között sem a túlélésben, sem az OLTx gyakoriságában nincsen szignifikáns különbség

A haemostasis változása cirrhosisban Tripodi és mtsai A haemostasis változása cirrhosisban Tripodi és mtsai. Hepatology 2005, 41:553-558 Az egyik legjobb európai haemostasis labor (Mannucci PM) Különböző súlyosságú (Child A-B-C) cirrhotikus betegekben (n:44) az adott idő alatt termelhető thrombin (endogen thrombin potenciál) mennyiségét mérték. A thrombin képződés a procoaguláns és anticoaguláns tényezők egyensúlyából adódik. A kontroll csoporthoz képest azonos thrombin mennyiség képződött a cirrhosisos betegekben. Cirrhosisban mind a procoagulans, mind pedig az anticoaguláns tényezők egyaránt csökkennek, alacsonyabb szinten van az egyensúly közöttük. A megnyúlt PI és APTI elsősorban májfunkciós tesztként értékelhetők és nem a vérzékenység tényét jelzik-veleszületett kórképek!