NSAID PREVENTIO A HÁZIORVOSI GYAKORLATBAN Dr. Sike Róbert adjunktus Szt. Margit Kórház Gasztroenterológiai Osztály

A non-steroid gyulladáscsökkentők alkalmazása Az NSAID-okat széles körben alkalmazzák fájdalom csillapításra és gyulladáscsökkentésre Világszerte körülbelül 30 millió ember szed NSAID-ot naponta A 65 év feletti populáció 10–20%-a szed rendszeresen vagy időszakosan NSAID-ot Magyarországon 2002-ben 11 millió doboz NSAID fogyott, ami közel 150 millió terápiás napnak felelt meg

OVER THE COUNTER szerek jelentősége folyamatosan növekszik Kórházi kezelést igénylő fekély vérző esetek 30% -ért az USA ban OTC szerek felelősek. „ Árnyék költség „ is megjelenik. GI panaszok miatt a betegek savszekréció gátlókat is szednek. A H2 blockoló szerek a GI szövődmények számát szignifikáns módon nem csökkentik. OTC NSAID 43% az USA ban cardiovascularis protectio miatt szedik.

H. PYLORI NEGATIV ULCUSOK ARÁNYA NÖVEKSZIK EU TAGÁLLAMOK lakosságában 50% hoz közelít

Az NSAID-ok a COX enzimet gátolják ARACHIDONSAV COX-1 konstitutív COX-2 indukálható Nem szelektív NSAID-ok Szelektív COX-2 gátló NSAID-ok Prosztaglandinok Prosztaglandinok Gasztrointesztinális védelem Thrombocyta aktivitás Gyulladás Fájdalom Láz Vane, Botting 1995

Az NSAID-ok mellékhatásai A klasszikus NSAID-ok tehetők felelőssé az összes mellékhatás jelentés 20–25%-ért. Az NSAID-szedők 15–40%-a észlel felső tápcsatornai mellékhatásokat, dyspepsiás tüneteket. A betegek többségénél kialakulnak gyomoreróziók a rövidtávú NSAID szedést követően, a krónikus NSAID-szedők 10–25%-ában pedig gyomorfekély is kialakul. Egyéb mellékhatások: vesefunkció zavara, thrombocyta aggregáció gátlás, cardiovascularis, hepatotoxicus, központi idegrendszeri, hematológiai Hazleman 1989; Wolfe et al 1986 Hirschowitz 1994; Langman et al 1999; Silverstein et al 2000;Singh et al 1996 NSAIDs are associated with significant upper GI side-effects The pain relief and control of inflammation provided by NSAIDs are an essential part of therapy for a range of conditions. However, NSAID-associated upper GI adverse events represent a major clinical problem. Classical NSAIDs account for some 20% of all reported drug adverse events in the USA and approximately 25% in the UK,13,14 and it has been estimated that from 15% to over 40% of users of these drugs experience upper GI symptoms.1,15–17 Moreover, in approximately 5–15% of patients who suffer these side-effects, symptoms will be sufficiently severe to force them to discontinue their NSAID medication.18 With classical NSAIDs, almost all patients develop some degree of gastric erosion after a single dose, and approximately 10–25% of chronic users will develop a peptic ulcer, predominantly a gastric ulcer.19–21 Many patients continue to be treated with classical NSAIDs and, while the COX-2 selective NSAIDs reduce the overall risk of upper GI adverse events compared with classical NSAIDs, they are not completely free of these side-effects, as is shown in later slides. 1. Singh G, Ramey DR, Morfeld D, Shi H, Hatoum HT, Fries JF. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med 1996;156:1530–6. 13. Wolfe F, Kleinheksel SM, Spitz PW, Lubeck DP, Fries JF, Young DY et al. A multicenter study of hospitalization in rheumatoid arthritis. Frequency, medical-surgical admissions, and charges. Arthritis Rheum 1986;29:614–19. 14. Hazleman BL. Incidence of gastropathy in destructive arthropathies. Scand J Rheumatol 1989;78 Suppl:1–4. 15. Hirschowitz BI. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal tract. Gastroenterologist 1994;2:207–23. 16. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao PL, Quan H et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929–33. 17. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;248:1247–55 18. Singh G, Ramey DR. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective – 1997. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol 1998;25 Suppl 51:8–16. 19. Elliott SL, Yeomans ND, Buchanan RR, Smallwood RA. Efficacy of 12 months’ misoprostol as prophylaxis against NSAID-induced gastric ulcers. A placebo-controlled trial. Scand J Rheumatol 1994;23:171–6. 20. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1996;6:489–504. 21. Brown GJ, Yeomans ND. Prevention of the gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal anti- inflammatory drugs: the role of proton pump inhibitors. Drug Saf 1999;21:503–12 Brown & Yeomans 1999; Elliott et al 1994; Laine 1996

Peptikus fekélyek gyakorisága NSAID terápia során Fenoprofen Diclofenac Naproxen Sulindac Ibuprofen Indomethacin Piroxicam Flurbiprofen Etodolac Ketoprofen Aspirin >1 NSAID Egyéb NSAID 10 20 30 40 50 Peptikus fekély a betegek %-ában Cheatum et al 1999

Súlyos GI komplikációk (perforáció, stenosis, vérzés) A fekélybetegséggel kapcsolatos halálozások 80%-a klasszikus NSAID szedéssel hozható összefüggésbe. Az NSAID-fekélyek 50–60%-ára komplikáció kapcsán derül fény – „néma fekély”. Potenciálisan életveszélyes felső GI komplikáció a klasszikus NSAID-szedők 1–4%-ában fordul elő évente. Mo-on évente 600-800 ember hal meg NSAID okozta gyomorvérzés következtében. Armstrong & Blower 1987 Singh 1998 NSAIDs are associated with the risk of serious upper GI complications, hospitalisation and mortality The major clinical concern with NSAID use is the risk of peptic ulcer complications, such as bleeding and perforation, which is greater than with non- NSAID-associated peptic ulcers. These complications are often life-threatening. Indeed, 80% of peptic ulcer-related deaths occur in users of classical NSAIDs.32 About 50–60% of NSAID-associated peptic ulcers that present for the first time as a complication have previously been silent, while potentially life-threatening complications occur in up to 4% of chronic classical NSAID users.33 In the USA alone, NSAID use has been estimated to account for approximately 107,000 hospitalisations and 16,500 deaths per year among arthritis patients.33,34 The risk of upper GI complications appears to remain constant throughout NSAID therapy,35 but declines rapidly once treatment is stopped, returning to the baseline incidence among non-NSAID users after about 2 months.36 32. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987;28:527–32. 33. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med 1998;105(1B):31S–8S. 34. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1999;340:1888–99. 35. MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC, Shield MJ, McGilchrist MM, Murray FE et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333–7. 36. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093–9. Singh 1998 Rácz I. 2002

A fekélyvérzés jelentős rizikótényezői NSAID Kortikoszteroid Orális antikoaguláns Korábbi peptikus fekély Dyspepsia 1 éven belül Keringési elégtelenség Diabetes Previous peptic ulcer and dyspepsia are important risk factors for NSAID- associated upper GI complications Risk factors for peptic ulcer complications were investigated in a large case- control study in 1121 patients hospitalised for bleeding peptic ulcers.44 In addition to the risk associated with the use of classical NSAIDs (odds ratio 3.8), other significant accessory risk factors were warfarin treatment, previous peptic ulcer or dyspepsia, heart failure, diabetes, oral corticosteroid use and smoking. With the exception of smoking, the effect of each of these risk factors was multiplied in patients who were currently using classical NSAIDs compared with those who were not. Thus, the odds of upper GI complications were approximately tripled by classical NSAID or corticosteroid use alone, and increased by 10-fold when both were taken concomitantly. The authors of this study concluded that classical NSAIDs and other risk factors account for about 80% of bleeding peptic ulcers in patients over 60 years old. Most patients with NSAID-associated ulcer complications are elderly, probably because they have a higher background prevalence of peptic ulcer problems and are more likely to receive chronic NSAID treatment.41 Risk factors should therefore be assessed before any NSAID therapy is initiated, and patients at high risk should be primary candidates for prophylactic therapy. 41. Seager JM, Hawkey CJ. ABC of the upper gastrointestinal tract: indigestion and non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2001;323:1236–9. 44. Weil J, Langman MJ, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RF et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000;46:27–31. Dohányzás 1 2 3 4 5 6 7 8 Odds ratio Weil et al 2000

NSAID-ok GI mellékhatásainak legfőbb kockázati tényezői 60 év feletti életkor Korábbi fekély vagy dyspepsia az anamnézisben Egyidejű antikoagulans th (pl.: kisdózisú ASA, Syncumar) Egyidejű steroid th Súlyos társbetegség (pl.: szívelégtelenség, hypertonia, diabetes) Férfi nem Nagyobb adagú, vagy kombinált (2 vagy több) NSAID együttes adása Hawkey & Lanas 2001

A GI mellékhatások megelőzésének lehetőségei RACIONÁLIS NSAID TERÁPIA PÁRHUZAMOS GASTROPROTECTIO SZELEKTÍV COX-2 GÁTLÓK

Racionális NSAID terápia a legkisebb hatékony NSAID-dózis alkalmazása a szükséges legrövidebb ideig folyamatos NSAID adás kerülése a magas GI kockázatú betegek azonosítása a veszélyeztetett betegeknél NSAID prevenció alkalmazása kerüljük az egyidejű ASA, anticoagulans ill. kombinált NSAID kezelést fekélyes anamnesis esetén pozitív esetben H. pylori eradicatio végzése

NSAID szedés és a H. pylori eradicatio NSAID indukálta fekélybetegsében a H. pylori szerepe bizonytalan H. pylori pozitivitás és az NSAID szedés független rizikótényezők NSAID kezelés előtt elvégzett H. pylori eradicatio csökkenti a fekélyek incidenciáját hatékony savszekréció gátló (PPI) kezelésben részesülő NSAID szedők eradicatioja nem segíti a fekélygyógyulást folyamatos NSAID kezelés mellett elvégzett eradicatio nem csökkenti a fekélyvérzés kiújulásának kockázatát

COXIB-”aggályok” Dyspepsia 25,5% 23,5% bár a COXIB-ok kevesebb súlyos GI komplikációt okoznak, GI tünetek hasonló arányban jelentkeznek, mint a nem szelektív NSAID-oknál kisdózisú aszpirinnel együtt adva ugyanolyan GI kockázattal jár alkalmazásuk, mint a nem szeletív NSAID-ok esetén cardiovascularis mellékhatások lehetősége magas ár Dyspepsia 25,5% 23,5% Rofecoxib Nem szelektív NSAID Langman et al, JAMA 1999

NSAID-gastroprotectio PPI: a jelenlegi leghatékonyabb megoldás H2-antagonista: th-s dózis szükséges a nyombélfekély prevencióhoz, de a gyomorfekélyt így sem képes kellő hatékonysággal megelőzni; » a fekély-szövődményeket szokásos dózisban nem védi ki a H2-antagonista! misoprostol – PG-analóg: Mo-on nem elérhető

H2-receptor-blockolók Ranitidin 2x150 mg vs. placebo 297 RA és OA beteg, 8 hét NSAID kezelés ranitidin Doudenalis fekélyek Gyomorfekélyek 8% placebo 6% 6% 1,5% Csak a duodenális fekélyek kialakulását csökkentette szignifikánsan a ranitidin a placebohoz képest, a gyomorfekélyek aránya ugyanannyi volt mindkét csoportban. Ensanullah et al, BMJ 1988

Coxib kezelés és NSAID+PPI összehasonlítás recidiv ulcus vérzések esetén Prospectiv, kettős vak vizsgálat. 287, endoscopia során vérző beteg Fél éves ellenőrzés Kis dosisú Aspirint folyamatosan szedhettek a betegek. A visszatérő fekélyek egy kivételével a gyomorban és 3 kivételével a megelőző fekély helyén jelentkeztek. Chan FKL et al. New Engl J Med. 2002, 347:2104-2110

Coxib vagy PPI profilaxis? Mellékhatások (%) (6 hó follow-up) Celecoxib Diclofenac + PPI Gastrointestinalis Dyspepsia Hányinger, hasmenés Kezelés felfüggesztése 15,3 % 0,7 % 4,2 % 8,4 % 1,4 % 3,5 % Renalis Hypertensio Oedema Veseelégtelenség Kezelés felfüggesztése 13,9 % 4,9 % 5,6 % 18,9 % 5,6 % 6,3 % 4,9 % Cardiovascularis Myocardialis infarctus Angina pectoris Kezelés felfüggesztése 0,7 % 1,4 % 0,0 % 1,4 % Chan FKL et al. New Engl J Med. 2002, 347:2104-2110.

Jelenleg a COXIB kezelés havi költsége: 8000-12000 HUF NSAID+PPI kezelés havi költsége kiemelt támogatás nélkül: 4000 HUF

a PPI gastroprotectio fenntartó dózisban! Következtetések Az NSAID-gastropathia gyakori és veszélyes mellékhatás. A magas rizikójú betegeket fel kell ismerni és prevencióban kell részesíteni! A H2-antagonisták szokásos dózisban nem alkalmasak a fekély-szövődmények kivédésére. A coxibokkal kapcsolatos tapasztalatok Mo-on még korlátozottak, emellett rendkívül drágák. A leghatékonyabb és legelérhetőbb választás: a PPI gastroprotectio fenntartó dózisban!

Köszönöm a figyelmüket