Egészségügyi technológiai fejlődés és finanszírozhatóság Onkológia Dr. Pörneczy Edit, MBA Prof. Dr. Kásler Miklós ORSZÁGOS ONKOLÓGIAI INTÉZET MKSZ XXIX.Kongresszus, Siófok, 2017

Új „mellékhatás” - Financiális toxicitás TOP 10 - ben az orphan betegségek gyógyszerei: Glybera – lipoprotein-lipáz def.: 1,21mio USD/év Ravicti - UCD: 793 632 USD/év Lumizyme - Pompe betegség: 626 400 USD/év … TOP 10-et követően: Refracter Perifériás T-sejtes lymphoma: Folotyn (pralatrexate) 450 540 USD/év - NS PFS, OS, DOR Metasztatikus melanoma immunterápiája: Yervoy (ipi) - 158 282 USD - PFS: 2,9 hó Opdivo (nivo) - 103 220 USD - PFS: 6,9 hó Ipi+nivo combo - 295 566 USD - PFS: 11,4 hó Keytruda (pembro) - 14 500 USD/hó, ~1 009 0944 USD/év - PFS: 6,9 hó Forrás: www.fiercepharma.com; ASCO 2015

Tartalom és témakörök Epidemiológiai és K+F háttér Innováció értéke és kritikai értékelése Precision Oncology 3.0 - The Cancer Genome Atlas Project, TCGA klinikai értéke - P4 Medicine, NGS Immun-onkológiai innovációk Radioterápiás innovációk - IMRT, IGRT, 3D/HDR brachyterápia EBM → Value Based Medicine → VBP ESMO- MCBS , NCCN Evidence Blocks, Eu COST

Proportion of deaths due to cancer in the EU Member States, 2013 Daganatos betegségek okozta halálozási % 1.Szlovénia: 32%, EU : 26%, Magyarország: 26% Proportion of deaths due to cancer in the EU Member States, 2013 * EU aggregate is estimated using 2012 data for the Netherlands. ** 2012 data instead of 2013. Forrás: Eurostat, 3-03022016-BP_EN

Kórházi elbocsátások aránya (BNO C00 - C97 / 100 000 lakos, 2014) (1) Greece: not available (2) 2012 (3) 2013 (4) 2011 Forrás: Eurostat (hlthcodish2)

Átlagos kórházi bentfekvés időtartama (BNO C00 - C97; 2009 vs 2014) (1) Greece: not available (2) 2013 instead of 2014 (3) 2012 instead of 2014 (4) Break in series (5) 2007 instead of 2009 (6) 2009: not available (7) 2014: not available Forrás: Eurostat (hlthcoinpst)

A daganatos betegségek K+F költsége Forrás: Adams and Bartner 2006, MAPI ISPOR Cancer Innovation Workshop, 2014

Onkológiai klinikai vizsgálatok jellemző problémakörei: Daganatos betegségek patofiziológiai sokszínűsége Összetett terápiás intervenciók - sebészi, RT, KT- 1L, 2L, … vs. palliáció, BSC - Best Supportive Care Értékelési kritérium rendszer, vizsgálati végpontok - túlélési benefitek, OS, PFS, RFS, TTP – FDA, EMA szabályrendszer Társadalmi, gazdasági szempontok kiemelt figyelem rendkívül magas költségek Table 1 Failure rates in oncology drug development remain high11 1N = 164 compounds; 2N = 402 compounds Adapted from: Natanson L. Innovative Strategies for drug development. Deloitte Recap LLC, 2010. Forrás: Huber B, Doyle J:Oncology drug development and value based medicine.Quintiles, White paper

Hogyan „értékeljük”, hogyan „mérjük” az innovációt Hogyan „értékeljük”, hogyan „mérjük” az innovációt? FDA → EMA-CHMP → HTAs Új kezelési forma Új hatásmechanizmus Klinikai hatásosság Növekvő klinikai előnyök Növekvő életminőség Növekvő élettartam Növekvő teljes túlélés, OS Növekvő progressziómentes túlélés, PFS Relatív hatásosság Költségvetési hatás NNT QUALY ICER

Finanszírozási küszöbértékek ICER / QALY↑ WHO Standard: 3xGDP/fő Accepted Possibly accepted Rejected NICE (UK) <₤20,000 ₤20,000 - ₤30,000 >₤20,000 (possibly higher, one observer estimates it is ₤40,000) PBAC (Australia) 1996 prices <€23,000 <€23,000 - <€43,000 <€43,000 PHARMAC (New Zealand) 2000 prices <€11,000 SBU, LBF (Sweden) <€35,000  €35,000 - €55,000  >€55,000  IQWiG (Germany) <€20,000  €20,000 - €40,000  >€40,000  Forrás: NICE; Devlin&Parkin, Health Economics, 2004; Devlin&Pritchard, Cost Effectiveness Tresholds, 2002; Kanavos&Drummond, 2007

TCGA - Next Generation Sequencing, NGS 55éves nőbeteg teljes genetikai profilja Er-, Pr-, HER+, ductalis emlő carcinoma Forrás: Nik-Zainal S:Advancing the field of mutational signatures, mechanizm and clinical applications, ESMO Symp Signalling Pathways. 2017

Prediktív, célzott daganatterápia diagnosztikája Cobas® BRAF mutációs teszt: 15 exon V600E WT v MT Macro dissectio 80%-os daganatsejt arány DNS izolálás – Roche MagNA Pure PCR (Polimerase Chain Reaction) A BRAF gén 15-ös exonjában funckiónyerő mutáció detektálása a daganat BRAF gátló szerek iránti érzékenységét valószínűsíti Forrás: OOI dokumentációja

48 eligible patients and no false+ BRAFi terápiára alkalmas betegcsoport szelekciójában a Cobas test szenzitivitása 97,7%, specificitása 95,3% a ABI BRAF/Sanger cobas® RGQ 40 eligible patients and potential false+ 42 eligible patients and potential false+ 48 eligible patients and no false+ Wild-type (WT) BRAF V600E mutation BRAF non-V600E mutation Initiated on Zelboraf Forrás: Anderson S et al. Poster presentation at the European Multidisciplinary Cancer Congress, 2011, abstract #1406; Lopez-Rios F et al. Poster presentation at European Society of Pathology Congress 2011, Poster #PS-22.1-026.; Longshore et al. Poster presentation at American Molecular Pathology Association meeting (October 2012)

Colorectalis daganatok kialakulásának jelátviteli útvonalai Forrás: Nature 487, 330–337, 2012

Personalized medicine - 100 CRC eset 15%-a responder EGFR gátló cetuximab, panitumumab kezelésre Forrás: Bardelli A et al.J Clin Oncol 2010;28(7):1254-1261

Modern, költséghatékony sugárterápiás eljárások finanszírozási kérdései Intenzitás modulált sugárterápia, IMRT Képvezérelt sugárkezelés, IGRT Modern 3D/HDR brachyterápia Frakcionált stereotaxiás sugárkezelés Forrás: OOI dokumentációja

Szisztémás terápiás modalitások és immun-onkológiai innovációk túlélési trendjei Forrás: Sharma, Allison, Cell, 2015, adapted from W. J.Urba ASCO, 2013

Immun-onkológiai innovációk törzskönyvezett indikációi EMA, FDA CTLA-4 inhibitorok: indikáció EMA/FDA ipilimumab (BMS) Melanoma 2011.07. tremelimumab (AZ) Nem törzskönyvezett PD-1 gátlók:  indikáció EMA FDA nivolumab (BMS) Melanoma sqNSCLC (2L) nonSQ NSCLC (2L) RCC cHL H&N + pembrolizumab (MSD) NSCLC (2L) >1% PDL1 NSCLC (1L)>50%PDL1 PD-L1 gátlók  indikáció EMA/FDA atezolizumab (Roche) Hólyagtumor NSCLC (2L) FDA durvalumab (AZ) Nem törzskönyvezett Avelumab (Pfizer) 1. U.S. Food and Drug Administration. http://www.fda.gov. Accessed July 9, 2016. 2. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/003820/WC500209310.pdf. Accessed July 9, 2016. 3. Human anti-human pd-1 monoclonal antibody "OPDIVO® intravenous infusion 20 mg/100/mg" receives manufacturing and marketing approval in Japan for the treatment of unresectable melanoma. [press release] public relations@ono.co.jp; July 4, 2014. 4. ONO Pharmaceutical Co., LTD. [press release]. March 23, 2015. 5. Merck [press release]. June 27, 2016. http://www.mercknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/mercks-keytruda-pembrolizumab-approved-european-commission- patients-a. Accessed August 8, 2016. 6. ONO Pharmaceutical Co., LTD. [press release]. December 17, 2015.

AntiPD1, -PDL1 klinikai vizsgálatokban alkalmazott biomarkerek Abbreviations: FDA, US Food and Drug Administration; mAb, monoclonal antibody; NSCLC, non–small cell lung cancer. Ideális, prediktív biomarkerekhez harmonizációs vizsgálatok szükségesek! Az immunválasz nem stacioner, állandóan változik! A PDL-1 expresszió vizsgálata, egy bizonyos időpontban nem feltétlenül tükrözi a változó immunválaszt, a vérben vagy a tumor mikrokörnyezetében! Forrás: Sholl L M, Dara L et al: Arh Pathol Lab Med-Vol 140, Apr 2016; Kerr et al. Arch Pathol Lab Med—Vol 140, Apr 2016

Onkológiai terápiák hazai befogadásának különbsége átlagosan 1,6 év a V4 országokhoz képest 2013 óta befogadásra váró onkológiai terápiák: Ügy tárgya Kérelmező ügyfél neve (Meghatalmazott) ATC kód Eljárás megindításának napja Kérelemben kért támogatási kategória Meglévő vagy létesítésre javasolt indikációs pont/terület Xalkori 200 mg kemény kapszula 60x Pfizer Gyógyszerkereskedelmi Kft. (Meghatalmazott) L01XE16 2013.02.28 Tételes ALK + előrehaladott nemkissejtes tüdőcarcinoma (mNSCLC) kezelésére Xalkori 250 mg kemény kapszula 60x Adcetris 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 1x Takeda Pharma Kft. (Meghatalmazott) L01XC12 2013.03.01 Hodgkin-lymphomában (HL) Anaplasztikus nagy sejtes limfóma (ALCL) Herceptin 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 1x Roche (Magyarország) Kft. L01XC03 2013.03.29 1 cm alatti tumorátmérőjű, nyirokcsomó negatív, HER2-pozitív, korai emlőkarcinóma kemoterápiával kombinált adjuváns Herceptin kezelése Alimta 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 1x Lilly Hungária Kft. (Meghatalmazott) L01BA04 Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus adenocarcinoma és nagysejtes carcinoma típusú, nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelése platina-alapú kombinációban + majd azt követően monoterápiában progresszióig. Alimta 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, 1x Zaltrap 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, 1x4 ml Sanofi-Aventis Zrt. (Meghatalmazott) L01XX44 2013.04.27   Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben AbbVie Kft. (Meghatalmazott) L04AB04 2013.05.23 Tételes: 1/b1, 1/b2 2013.06.01 Axiális spondyloarthritis (spondylitios ankylopoetica és nem-röntgen axiális spondyloarthritis) Zytiga 250 mg tabletta, 120x Janssen-Cilag Kft.(Meghatalmazott) L02BX03 2013.06.05 előrehaladott kasztráció rezisztens prosztatarák Jevtana 60 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz, 1x L01CD04 2013.08.06 Yervoy 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1x10 ml Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft. (Meghatalmazott) L01XC11 2013.09.04 előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek kezeésére Yervoy 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1x40 ml Stivarga 40 mg filmtabletta, 84x (3x28) Bayer Hungária Kft. (Meghatalmazott) L01XE21 2013.09.07 metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegek harmadvonalbeli kezelése Herceptin 600mg/5ml oldatos injekció 1x Roche (Magyarország) Kft. (Meghatalmazott) 2013.09.28 Tételes: 8/c1 Perjeta 420 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz, 1x L01XC13 2013.10.26 HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére GIOTRIF 20mg filmtabletta 28x Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Magyarországi Fióktelepe (Meghatalmazott) L01XE13 2013.11.12 Tételes: 8/a4 GIOTRIF 30mg filmtabletta 28x GIOTRIF 40mg filmtabletta 28x GIOTRIF 50mg filmtabletta 28x Revlimid 5 mg kapszula, 21x Celgene Kft. (Meghatalmazott) L04AX04 2013.12.22 alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta, transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő betegek kezelése Revlimid 10 mg kapszula, 21x Thalidomide Celgene 50 mg kemény kapszula, 28x L04AX02 myeloma multiplex Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz (1X100mg) L01CD01 hasnyálmirigy rák Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz (1X250mg) Forrás: AIPM

Value Based Medicine, EU ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale Növekvő klinikai előnyök Növekvő DFS, RFS Növekvő OS Növekvő PFS Növekvő életminőség Növekvő élettartam Csökkenő toxicitás Forrás: Annals of Oncology 26: 1547-1573,2015

Value Based Medicine, EU ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale 1.0 Table 2. Maximal preliminary scores Treatments with curative intent (form 1) >5% improvement of survival at ≥3-year follow-up Improvements in DFS alone HR <0.60 (primary end point) in studies without mature survival data Treatments with non-curative intent (form 2) Primary outcome OS (form 2a) Control ≤12 months HR 0.65 AND gain ≥3 months OR Increase in 2-year survival alone ≥10% Control >12 months HR ≤0.70 AND gain ≥5 months OR Increase in 3-year survival alone ≥10% Primary outcome PFS (form 2b) Control ≤6 months HR ≤0.65 AND gain ≥1.5 months Control >6 months HR ≤0.65 AND gain ≥3 months Forrás: Annals of Oncology 26: 1547-1573,2015

ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale 1 ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale 1.0 Colorectalis tumorok kezelésében MCBS: 4-1 Forrás: Annals of Oncology 26: 1547-1573,2015

Value Based Medicine, USA - NCCN Evidence Blocks Forrás:3w.nccn.org/professionals/physician_gls

Value Based Medicine, USA - NCCN Evidence Blocks II. Forrás:3w.nccn.org/professionals/physician_gls

Összefoglalás ad – finanszírozhatóság: Gazdasági teljesítőképességünk és finanszírozási küszöbérték WHO ajánlás: 3 x GDP/fő 3 x GDP/fő = 3 x 11 146€ (33 435€) ; GDP-PPP/fő: 19 735 € (59 205 €)1 Onkológiai gyógyszerek hazai befogadásának különbsége a ~ 1,6 év vs V4 országok Egynapos sebészeti beavatkozások, micro invazív technikák és Korszerű sugárterápiás eljárások finanszírozási kérdései ad – Precision Oncology 3.0, molekuláris pathológiai diagnosztika és immunterápiás biomarkerek PCR kassza TVK kihasználtsága 185% volt, 386 275 esettel 2014-ben (PCR keret: 1 717 682 845 Ft)2 Finanszírozott immunterápiára a betegcsoport kiválasztása nehéz, nem biztos, hogy egy biomarker megfelelően tudja jelezni a várható terápiás érzékenységet ad – technológiai fejlődés és az innováció kritikai értékelése: ESMO MCBS, a klinikai hasznosság jelentősége OECI - Health Economics Working Group COST - European Cooperation in Science and Technology Eu Network for HTA in Cancer Centers increase European wellbeing – project terv porneczy@oncol.hu Forrás: 1. KSH, 2015; 2. OEP/NEAK adat