Nyirokszervek II. (Nyirokcsomó, lép) Dr. Puskár Zita FOKI. (2017/02/03)

Az immunrendszer - a szervezet védekező rendszere Funkció: különbséget tesz saját- nem saját, veszélyes- nem veszélyes között és ezekre eltérő módon, toleranciával vagy eliminációval reagál. Immunhomeosztázis - a genom állandóságának fenntartása Kórokozókkal szembeni védelem Megváltozott saját struktúrák kiküszöbölése (sejtek, molekulák, mikrobák), Antigén: minden olyan struktúra (sejtek, molekulák, mikrobák), amit az immunrendszer felismer és amire reagál 2

Naív (veleszületett) és adaptív (szerzett) immunrendszer Sejtek → sejtes immunválasz Monocyta - makrofág Granulocyták Dendritikus sejt Hízósejt Solubilis molekulák → humorális immunválasz Komplement fehérjék (glikoproteinek, enzimek, receptorok) Adaptív Sejtek → sejtes immunválasz B lymphocyta T lymphocyta Solubilis molekulák → humorális immunválasz Antitestek 3

Naív immunrendszer aktivációja Felismert struktúra: patogénekkel asszociált molekuláris mintázatok PAMP(Patogen Associated Molecular Pattern) Receptorok: mintázat felismerő receptorok (PRR). Nem klonális, többféle sejten ugyanaz. Fc receptor, antigén-antitest komplex kötés. PRR (Pattern recognition Receptors)-ek (csak példa) Mannóz receptor Scavenger receptor CD 14 Toll-like receptorok 4

Antigén feldolgozás Fagocitózis , antigén prezentálás, sejtaktiválás - hivatásos antigénprezentáló sejtek (hAPC): makrofág, dendritikus sejt Fagocitózis, sejtaktiválás, enzimatikus degradálás, oxigén burst (pl. bakteriális fertőzések) – neutrophil granulocita (mikrofág) Toxicitás (MBP) férgekre, neurotoxicitás (ECP), többsejtű paraziták eliminálása, allergiás reakcióhoz társuló gyulladás – eosinophil granulocyta Allergiás reakció, paraziták elleni védelem – hízósejt, basophil granulocyta Vírussal fertőzött, tumoros sejtek eliminálása – természetes ölősejt (NK) 5

Naív és adaptív immunválasz 6

Fő hisztokompatibilitási komplex (Major Histocompatibility Complex) MHC-I és -II Hisztokompatibilitás: szövet-összeférhetőség Funkció: immunológiai saját meghatározása, T sejtkészlet kialakítása, a fehérjék T-sejtek általi felismerése (membrán glicoproteinek – peptidreceptorok) Az MHC I-hez kötődő peptidek:8-10 aminosav. MHC-I-et kifejező sejtek–minden magvas sejt Az MHC II-höz kötődő peptidek: 13-23 aminosav. MHC-II-t kifejező sejtek–B sejt, makrofág, dendritikus sejtek (hivatásos antigén prezentáló sejtek), thymus hámsejtek Humán MHC-HLA: Human Leucocyte Antigen complex 7

Antigén prezentálás Lipid természetű antigéneket a CD1, fehérjéből származó antigéneket az MHC-I és MHC-II molekulák kötik. Endogén fehérjék (vírussal vagy intracelluláris baktériummal fertőzött sejtekben a fehérjéket a gazdasejt termeli . A tumorsejtekre jellemző fehérjék sajátságait viselik. Antigénfeldolgozás: proteaszoma (enzimek) → ER (peptidfragmentum kapcsolódása az MHC-I-hez→ Golgi →Vezikula transzport → Sejtfelszíni megjelenés Exogén fehérjék (az APC-k környezetéből fagocitózissal, pinocitózissal vagy receptor közvetített endocitózissal felvett) az endo- és lizoszóma rendszerben bomlanak. Az ER-ben keletkező MHC-II védetten a vezikuláris rendszerbe kerül →MHC-II peptiddel kapcsolódik →Vezikula transzport → Sejtfelszíni megjelenés 8

NK sejt aktiváció Az NK sejten „Killer Activating Receptor (KAR) „ és „Killer Inhibitory Receptor” (KIR) is kifejeződik. KIR aktiválásához saját MHC-I kötés kell. A KIR-hez kötődő MHC-I gátolni képes a KAR hatását. Vírussal fertőzött sejtek és daganatos sejtek úgy rejtőzködnek a citotoxikus T sejtek elől, hogy lecsökkentik a sejt MHC-I kifejeződését a membránon. Ezáltal a KIR-hez nem kötődik MHC I, ezért az NK sejt „támad”. 9

Elnevezések CD (Clusters of Differentiation) – sejtfelszíni molekulák jelölése, amelyek kimutatásával a sejt típusa, differenciáltsági, aktiváltsági állapota meghatározható Sejtvonal markerek (pl. hemopoietikus őssejt CD34+, T-helper sejtvonal - CD4+, T-citotoxikus sejtvonal-CD8+ Érési markerek (Tymociták a thymusban CD1+, érett T lymphocyta ezt nem fejezi ki) Aktivációs markerek (stimuláció hatására megjelenő molekulák pl. CD25) Citokinek: sejtek közötti kapcsolatokat kialakító, kis molekulatömegű glikoproteinek, amelyek citokin receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. Lymphokin-lymphoid sejt által termelt citokin. Funkció: Az immunválasz szabályozása, a sejtek aktiválása, proliferációjukra és /vagy differenciációjukra kifejtett hatásuk révén. (Pl. Interleukin család tagjai IL) 10

Antitestek – Immunglobulinok (Ig) IgM: naív B sejt antigénkötő receptor IgD : naív B sejt antigénkötő receptor IgG: „switched” B sejt antigénkötő receptor (opszonizáció, komplement aktivitás, maternális immunitás) IgA: „switched” B sejt antigénkötő receptor (nyálkahártya immunitás) IgE: „switched” B sejt antigénkötő receptor (azonnali hiperszenzitivitás) monomer dimer pentamer trimer 11

Antigén kötő receptorok diverzitása A receptorok diverzitását és specificitását biztosító genetikai mechanizmus az immunoglobulin és a T-sejt receptor antigénkötő láncait kódoló gének szomatikus átrendeződése - rekombinálódása (és B sejt esetén mutációja). 12

B-sejt receptor (BCR) és B-sejt aktiváció BCR: membrán kötött immunoglobulin molekula jeltovábbító láncokkal. BCR oldott vagy részecske antigénekkel reagál . B- lymphocyta aktiváció: antigén inger, makrofágokkal való kölcsönhatás és segítő T sejtektől származó lymphokinek hatására osztódik és differenciálódik plazmasejtté és memória sejtté. 13

T-sejt osztályok Th: helper (segítő) T-sejt Treg: regulátor T-sejt Citokin (lymphokin) termelés –makrofágok aktiválása, gyulladási és citotoxikus folyamatok szabályozása, intracelluláris kórokozók elleni védelem, sejtes immunválasz MHC-II-exogén antigén Th1 Citokin (lymphokin) termelés – B sejt aktiválás, plazmasejtté differenciálás, extracelluláris kórokozók ellen, humorális immunválasz Th2 CD4+ Citokin (lymphokin) termelés – immunrendszer gátlása, szabályozás Treg Th: helper (segítő) T-sejt Treg: regulátor T-sejt Tcit : citotoxikus T-sejt Vírussal, intracelluláris kórokozóval fertőzött, vagy tumorossá fajult sejtek elpusztítása (perforin, granuláris enzimek.) CD8+ Tcit MHC-I-endogén antigén 14

T-sejt receptor (TCR) és T-sejt aktiváció TCR: Ig szuperfamiliába tartozó gének kódolják. A fehérje természetű antigénekből származó peptidfragmentumok lineáris szekvenciáit csak az APC-k MHC molekuláihoz kötötten ismerik fel !!! A TCR-MHC-antigén kötődés még nem elég a T-sejt aktiválódásához. Kostimulációs molekulák is szükségesek! 15

Az immunrendszer szerveződési szintjei Sejtek: naív és adaptív immunválasz sejtjei Szövetek: vér és nyirokszövet Szervek: nyirokszervek 16

Nyirokszövet-nyirokszervek szerveződése Elsődleges (primer, centrális) nyirokszervek Csontvelő: T és B lymphocyták keletkezése és a B-sejtek érése zajlik Thymus (csecsemőmirigy): T-sejtek érésének a helye Másodlagos (secunder, perifériás) nyirokszervek: antigénnel való találkozás történik Nyálkahártyával kapcsolódó nyirokszövet (MALT: Mucosa Asociated Limphatic Tissue, antigén a nyálkahártyában) Gastriontestinalis traktus (emésztő rendszer) GALT Mandulák (tonsillák) Peyer féle plakkok a bél falában Férgnyúlvány (appendix vermiformis) Nasalis (NALT) és Bronchoalveoláris (BALT) nyálkahártyával kapcsolt nyirokszövet Urogenitális szervek nyirokszövete Bőrrel kapcsolt immunrendszer (SALT, Skin Associated Lymphatic Tissue, antigén a bőrben) Nyirok és nyirokcsomó (antigén a szövetekben) Lép (antigén a vérben) 17

A nyirokszövet előfordulási formái elszórt lymphocyta csoportosulások magányos (soliter) follikulusok hámmal kapcsolt nyirokszövet : mandulák csoportosult follikulusok (pl. Payer plakk ) Tokkal körbevett nyirokszövet. lép nyirokcsomó thymus 18

Másodlagos nyirokszervek általános jellemzői Alapváz (stroma): reticularis kötőszövet. Rácsrostjai 3D hálózatot hoznak létre. Csomópontokban retikulumsejtek ülnek és nyúlványaikkal behüvelyezik a rostokat. Közöttük immunsejtek és járulékos sejtek. (limphoreticularis szövet) Sejtek: lymphoid sejtek: B és T lymphocyták, plasma sejtek, NK sejtek, járulékos sejtek: macrophagok, antigénprezentáló dendritikus sejtek : follicularis dendritikus sejt: nyiroktüsző csíracentrumában (B- dependens terület) natív antigént köt, a B-sejt differenciálódását segíti dendritikus (interdigitáló dendritikus sejt) nyirokszervek T-dependens területein a Th sejtek számára végzi az MHC kapcsolt antigénprezentációt (pl. a bőr Langerhans sejtjei, a kötőszövet interstitialis dendriticus sejt) Erek: vérerek (közöttük HEV) nyirokcapillarisok Speciális képletek: nyiroktüszők (follikulusok) 19

Primer és secunder follikulus Primer (d=50-100 µm) Csíracentrum reakció Primer: retikulumsejtek , nyugvó naíve B-lymphocyták (antigénszegény környezet pl. intrauterin élet) Secunder: a sapka sejtes összetétele azonos a primer follikulussal. Csíracentrum (centrum germinativum): sötét zóna - B lymphoblast (centroblast), osztódó alakok világos zóna-kisebb centrocyták , follikuláris dendritikus sejtek, makrofágok s v Secunder (d=200-400 µm) 20

Csíracentrum-reakció: B-sejt aktiváció centrocyta centroblast tingible body macrophag Naív B-sejt aktiválódik a follikuláris dendritikus sejten (FDC) megkötött antigén által, centroblast jön létre → kialakul a csíracentrum. A centroblast osztódik (az adott antigénre specifikus immunoglobulint kifejező klón felszaporodik → klonális expanzió) a sötét zónában és osztódás közben az immunoglobulin génjük véletlenszerű mutációkat szenved, centrocytává alakul. A centrocyta elvándorol a sötét zónából és kapcsolatba kerülnek a FDC-vel, amely ugyanazt az antigént prezentálja, ami a B sejtet aktiválta. Azok a centrocyták, amelyek mutált immunoglobulinja erősebben kötődik az antigénhez életben marad, memória sejtté vagy plasmoblasttá alakul, elhagyják a follikulust. A memóriasejt mint kis lymphocyta cirkulál, a plasmoblast (csontvelőben, lépben, nyirokcsomóban) plasmasejtté alakul. A többi centrocyta elpusztul és a macrophagok fagocytálják (tingible body macrophag) 21

T- és B-dependens területek nyirokcsomó lép mandula A naív B-sejtek a secunder nyirokszervek follikulusaiban, a naív T sejtek a follikulusok közötti térben helyezkednek el 22

Nyirok (lympha), nyirokerek Nyirok (lympha): szövet közötti (interstitialis) folyadék, néhány vörösvértest és lymphocyta. Nyirokkapilláris: vak zsákokként kezdődő endothel csőhálózatok. Kívülről az endothel lamina basalisa és kötőszöveti rostok borítják. Szinte minden szövetben előfordul (kivétel pl. a központi idegrendszer). Bennük billentyűk, amik a nyirok áramlásának irányát egyértelműen meghatározzák . Nagyobb nyirokér – vasa lymphatica (intima: endothel,elasticus rost, media: körkörös simaizom réteg, adventitia (kollagén rost) Nyirokértörzs- ductus thoracicus és truncus lymphaticus dexter (intima endothel, elstikus rostok, media: körkörös izomréteg, adventitia: spiralis simaizom kötőszöveti rostokkal 23

Nyomásviszonyok a nyirokkeringésben P=P(kap)hydr – P(szöv)hydr + P(szöv)ko - P(kap)ko P legnagyobb P legkisebb Lymphokinetikus mozgás és nyomásgradiens Kapilláris →szövetközti folyadék→nyirokkapilláris→ vasa lymphatica→ductus lymphaticus →nagy vénák 24

Nyirok- és vérkeringés Ductus lymphaticus dexter v. jugularis interna v. subclavia angulus venosus Nyirokkapilláris → vasa lymphatica → ductus lymphaticus →nagy vénák 25

Nyirokcsomó (nodus lymphaticus) Nyirokutakba iktatott, zsírszövetbe ágyazott, tokkal körbevett másodlagos nyirokszerv kéreg (cortex) Alapváz: retikuláris kötőszövet Szerkezet: (sejtekben gazdag) parenchyma és nyirok-sinusok Cortex: tömör parenchyma follikulusokkal, kevesebb sinus Paracortex: tömör parenchyma kevesebb sinus, nincs follikulus Medulla: nyiroksinusok rendszere, közöttük a kéregből lenyúló parenchyma (velőkötegek) paracortex sövény (trabecula) (kollagén rost, elesztikus rost, kevés simaizom) tok (capsula) kapu (hílus) velő (medulla) Parenchyma: egy adott szerv specifikus sejtjei, amelyet kötőszövetes burok határol 26

Rácsrostok- ezüst impregnáció reticulumsejt Rácsrostok- ezüst impregnáció 27

28

Cortex és paracortex B T sinus subcapsularis cortex paracortex Cortex: follikulusok (B dependens terület) és interfollikularis térség (T dependens terület), follikuláris dendritikus sejt, follikularis macrophagok Paracortex: T lymphocyták , dendritikus sejtek, macrophagok, HEV B T 29

Medulla sinus velőköteg Velőköteg: B-sejtek, kevés T-sejt, plasmasejt Velősinus: ellapult reticulumsejtekkel (sinusendothel) bélelt járatok, amiben nyirok és sejtek (lymphocyták, macrophagok, reticulumsejtekkel behüvelyezett rácsrostok) vannak. 30

Nyirokáramlás A nyirok útja Afferens nyirokér (vas afferens, VA) vasa afferentia ↓ sinus marginalis (subcapsularis) sinus trabecularis (intermedius) sinus medullaris vas efferens Afferens nyirokér (vas afferens, VA) Sinus marginalis capilláris postcapilláris venula (HEV-vel) VA Sinus marginalis Sinus medullaris VA billentyű Sinus trabecularis Kapu (hilus) Sinus trabecularis Efferens nyirokér vas efferens A vér útja: (híluson belépő) artéria → capilláris → postcapilláris venula (HEV) → híluson kilépő véna 31

A nyirokcsomó funkciója afferens nyirokér antigén Bp/Bm sejtszállított antigén pl.Langerhans s. FDC efferens nyirokér B HEV Th T Ta/Tm 32

Regionális nyirokelvezetés v. jugularis int. J B angulus venosus Cervicalis (Nyaki) Supra- et infraclaviculares Axillaris (felső végtagi) Hasűri és mellűri szervek medencei periphériás nyirok (szűretlen, sejtszegény) elsődleges nycs Inguinalis (alsó végtagi) harmadlagos nycs nagy nyirokértörzsek másodlagos nycs centrális nyirok (szűrt,sejtekben gazdagabb) 33

Regionális nyirokelvezetés A nyirokerek hálózatos rendszert képezve felszínesen a nagy vénákat (v. cephalica et basilica, ill. v saphena magna et parva) követik, mélyebben pedig inkább az artériákhoz csatlakoznak (a. brachialis, axillaris et subclavia, a. poplitea, a. femoralis, a. iliaca ext., int. et comm., hasi aorta). A nyirokerek hálózatába csomópontokként illeszkednek a borsónyi-babnyi nyirokcsomók, melyek a nyirkot szűrik (antigén felismerés, „lymphocyta őrjárat”, lásd később). Fontosabb nyirokcsomórégiók: felületes és mély inguinalis nycs-k: alsó végtag a. iliacák menti (medencei) és a hasi aorta körüli nycs-k axillaris nycs-k: felső végtag supra- és infraclavicularis nyirokcsomók nyaki nyirokcsomók az egyes hasűri és mellűri szervek kapujában elhelyezkedő nycs-k A nyirok a rekesz szárai közti cysterna chylibe gyűlik össze, majd a ductus thoracicuson és ductus lymphaticus dexteren keresztül száll fel a mellkasban, és a v. jugularis interna – v. subclavia közötti szögletben (angulus venosus) a vénás rendszerbe jut. FDC B Dr. Kozsurek Márk 34

Lép (lien) diaphragmatikus felszín rekeszizom zsigeri felszín kapu (hilus) gyomor (ventriculus) felé néző felszín (facies gastrica) vese (ren) felé néző felszín facies renalis FDC B hasnyálmirigy (pancreas) felé néző feszín vastagbél felé néző felszín (facies colica) 35

Lép (lien) mint intraperitoneális szerv peritoneum - hashártya FDC FL: ligamentum falciforme hepatis LR: ligamentum phrenicolianale GL: ligamentum gastrolienale LO: omentum minus B kékeszöld: parietalis (fali) hashártya bordó: zsigeri hashártya 36

Lép (lien) vérellátása truncus coeliacus ↓ arteria lienalis lép vena lienalis vena portae FDC B 37

Lép lép mosott lép fehér pulpa (ami a mosás után még látszik) FDC B vörös pulpa (ami a mosáskor kimosódik) 38

Lép szerkezete Peritoneum (mesothel) Capsula: tömöttrostos kötőszövet (kollagén, elasztikus rost, fibroblast, simaizom) Trabecula kötőszövet több elasztikus rost a kollagénrost között, benne erek, idegek, nyirokerek Vörös pulpa Fehér pulpa trabecula vöröspulpa FDC B 39

Trabecula vöröspulpa FDC B 40

Vörös pulpa Alapváz: reticularis kötőszövet (rácsrostok reticulumsejtekkel) Sinusoidok: Hosszú, orsó alakú „endothellel” bélelt, tág lumenű struktúrák. Az endothel sejtek – dongasejtek tengelye párhuzamos a sinus tengelyével mint a hordó dongái. Közöttük állandó rések vannak, amik a sejtek ki be vándorlását biztosítják. Az endothel sejtek lamina basalisa nem folytonos, inkább szalagszerűen veszi körbe a sejteket, ezek az un. abroncsrostok A lumenben a vér alakos elemei vannak. Billroth –féle pulpaköteg : a sinusoidok közötti teret kitöltő sejtdús állomány, benne: macrophagok, plasmasejtek, granulocyták, trombocyták, vörösvértestek (vörös pulpa intenzív festődését adja). vöröspulpa FDC B 41

Vörös pulpa sinusoid vöröspulpa FDC B donga abroncs dongasejt abroncsrost 42

Fehér pulpa szerkezete Fehér pulpa (lymphoid szövet- retikuláris kötőszöveti alapvázzal) az arteria centralis mentén Periarteriolaris lymphoid hüvely (PALS:periarteriolar lymphoid sheat). Az arteriolákat kis és középnagy lymphocytákból, macrophagokból és dendritikus sejtekből álló hengeres hüvely veszi körül, melyben az ér centrális helyzetű (T dependens terület) vöröspulpa 2. Follikulusok : B dependens terület (B sejt, follikularis dendritikus sejt, Th sejt) 3. Marginális zóna: A vörös és fehér pulpát elválasztó azaz a PALS-ot és a follikulusokat a vörös pulpától elhatároló terület. Speciális macrophagok, középnagy B-lymphocyták, kis B-és T- sejtek találhatók benne. FDC B 43

Fehér pulpa szöveti megjelenése PALS a. centralis PALS a. centralis Marginális zóna vöröspulpa FDC B foliculus 44

A lép keringése Arteria lienalis (híluson belép és elágazódik) ↓ trabecularis ( a trabeculaba belépő a. lienalis ág) A. centralis ( a trabeculából kilépő PALS által körbevett artéria) zárt keringés nyílt keringés a fehér pulpa tápláló erei terminális arteriolák ↓ sinus marginalis (lymphocyták kilépnek a szövetbe „homing”) a. penicilliformis (ecsetarteriola, a. centralis ecsetszerű elágazásai) ↓ vörös pulpa sinusok vöröspulpa FDC B venulák ↓ v. trabecularis v.lienalis 45

Hüvelyes kapilláris (ellipsoid, Schweigger-Seidel hüvely) vöröspulpa FDC B Hüvelyes kapilláris- ellipsoid- Schweigger-Seidel hüvely: arteriae penicilliformes a vörös pulpában capillárisokban folytatódnak, amelyek egyes szakaszait macrophagokból és reticulumsejtekből álló hüvely veszi körül. Feladata a korpuszkuláris antigének kiszűrése a vérből. (1. ellipszoid, 2 vörös pulpa , 3 trabecula ) 46

Lép funkciói Az elöregedett vörösvértestek eltávolítása A 120 nap körüli vvt sokkal merevebb a sejtfelszíni változások miatt, nem tud a sinusok dongasejtjei között visszapréselődni a vérkeringésbe. A kívül rekedt vvt-ket a macrophagok fagocytálják. 2. Immunológiai működés: A keringésbe jutott antigének kiszűrése. 3. Vértárolás (emberben nem jelentős) 4. Embryonális korban vérképzés (születéskor megszűnik, de pl. leukémiákban, sajátos ingerekre újra megjelenhet) vöröspulpa FDC B 47

Irodalom: Röhlich Pál: Szövettan. Budapest, 2006 Anthony L. Mescher: Junqueira’s Basic Histology, New York, 2010 Michael Ross and Lynn J. Romrell: Histology, Baltimore, 1989 Buzás Edit, Falus András, Rajnavölgyi Éva: Az immunológia alapjai, Budapest, 2007