Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet Stressz és fájdalom Puskár Zita Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet

Stressz: (biológiai) az élő szervezet válasza a környezeti kihívásokra (pszichés) egy olyan kellemetlen vagy fájdalmas élethelyzet, amellyel az egyén képtelen megbirkózni Fájdalom: egy olyan kellemetlen szenzoros és emócionális élmény, amely egy meglévő vagy potenciális szövetkárosodáshoz kapcsolódik.

A stresszre adott válasz: A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása Fokozott adrenalin és noradrenalin kibocsátás (vasoconstrictio, fokozott szívműködés, gastrointestinalis hatások, fokozott glycolisis az izmokban) „harc vagy menekülés” Hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely aktiválása: corticotropin-releasing hormon (CRH) szekréció a hypothalamusban→adrenocorticotropin hormon (ACTH) kibocsátás a hypophysisben→corticosteron kibocsátás a mellékvesekéregben (hangulat és viselkedésformák megváltozása, memóriaproblémák, csökkent szerotonin szintézis, csökkent immunrendszeri aktivitás.)

Nociceptio (Charles Scott Sherrington, 1857-1952) A nociceptio fogalmának bevezetése: a szövetkárosító hatást jelző neurális aktivitás fiziológiai természetének és erre a fiziológiai hatásra adott pszichológiai fájdalomválasznak az elkülönítésére. Nociceptio: azon neuronális mechanizmusok összessége, amely egy szövetkárosító hatás érzékelésétől a fájdalomérzés kialakulásáig tart. Nociceptor: szövetkárosító hatásra aktiválódó érző receptor.

Nociceptorok bonyolultsága Polimodális nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hő, kémiai, kémiai Mechano-cold nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hideg Mechanikai hatásra inszenzitív TRPV1(hő), TRPM8 (hideg), TRPA1(kémiai), TTX rezisztens Na csatorna (NaV1.8), K csatorna (TRAAK, TREK-1) Michael S. Gold & Gerald F Gebhart (2010) Nature Medicine, 16: 1248-1257

Példa: Transient Receptor Potential Vanilliod 1 (TRPV1)

Primer afferens (az érző receptorok ingerületét szállító) rosttípusok

A patkány gerincvelő Rexed-féle laminái 1914-2002 NK1r /MOR1/ NeuN NK1r: neurokinin 1 receptor (P anyag receptora), MOR1: µ opioid receptor, NeuN: neuronal specific nuclear protein

A primer afferensek végződési területei a gerincvelő hátsó szarvában

A C primer afferensek neurokémiai sajátságai Elsődleges neurotranszmitter: glutamát „peptiderg C rost”: P anyag (SP) és calcitonin gen-related peptid (CGRP), galanin, endomorphin, somatostatin, CART peptid, TrkA neurotropin receptor (NGF) „nem peptiderg C rost”:c-Ret neurotropin receptor (GDNF), izolectin B4, purinerg receptor P2X3

Fájdalomcsillapítás „morphinnal”

A gerincvelő hátsószarvi sejtjeinek csoportosítása Axonvégződés szerint: Interneuronok (lokális vagy propriospinalis) Projekciós neuronok Elsődleges transzmitter hatás szerint Serkentők (glutamát) Gátlók (GABA, glicin) Jelenlévő főbb peptidek, neuromodulátorok: SP, somatostatin, neurotensin, NO, bombesin, neuropeptid Y, Perifériás stimulusra mutatott válaszkészség szerint: Nociceptív specifikus Polimodális Hideg ingerre válszoló WDR: wide dynamic range neurons (mélyebb laminák)

Akut fájdalom A rövid ideig tartó, a fájdalomérzést kiváltó károsodás megszüntével elmúló fájdalom az „akut fájdalom”

Szövetkárosító hatás (fájdalmas stimulus) Gyulladás jellemzői (Celsus): dolor - fájdalom, calor - hő, rubor - pirosság, tumor - duzzanat

A gerincvelő nociceptív köreinek modellje (specificitás vagy konvergencia?) NS: nociceptív specifikus neuron, EIN: serkentő interneuron, IIN: gátló interneuron, WDR: wide dinamic range neuron

Wall-Melzack-Szentágothai féle kapuzó mechanizmus (1965) Patric Wall 1925-2001 Ronald Melzack 1929- Szentágothai János 1914-2004

A nociceptív információ útja

Thalamo - cortikalis rendszer DOI:  10.1016/j.neuroscience.2017.09.042 Thalamo - cortikalis rendszer Groh et al. Neuroscience (2017), doi: https://doi.org/10.1016/ j.neuroscience.2017.09.042

A fájdalommal kapcsolt agyterületek S1(piros)/S2(narancs): primer/secunder somatosensoros kéreg, ACC(zöld): elülső cinguláris kéreg, insula (kék), thalamus (sárga), PF (lila) prefrontális kéreg, M1/SMA: primer/supplementer motoros kéreg, PPC: hátulsó parietalis kéreg, PCC: hátulsó cingularis kéreg, BG (rózsaszín): bazális ganglionok, HT: hypothalamus, AMYG: amygdala, PB: parabrachialis mag, PAG: periaqueductalis szürkeállomány (Apkarin és mtsai 2005)

Cortikalis területek Primer/secunder somatosensoros kéreg (S1/S2): a nociceptív inger szenzoros diszkriminatív feldolgozása. Nociceptív ingerek elkülönítése, lokalizálása. Limbikus rendszer : Elülső cinguláris kéreg (acc) és insularis kéreg hátsó része (IC): a „fájdalom” érzelmi oldalának feldolgozása Insularis kéreg (IC) elülső része: a fájdalom cognitív feldolgozása (tudatosítás) Prefrontalis cortex: memóra, félelemmel kapcsolt emléknyomok elkülönítése, visszahívása, (mediális rész) stimulus intenzitás kódolása Parietális associácios area: memória, stimulus kiértékelés Motoros és premotoros areák: fájdalomhoz kapcsolt mozgási minták létrehozása

Subcorticalis területek Amygdala : a fájdalom averzív sajátságainak feldolgozása Hypothalamus: endokrin válszok kidolgozása Basalis ganglionok Cerebellum

A nociceptio leszálló kontrollja ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqueductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis RVM, DRt és VLM szintén fogad direkt és indirekt inputot limbikus területről (ACC), amygdalatól, a hypothalamustól (DMH) és a prefrontális kéregtől (MPC).

A RVM ON és OFF sejtjei

A krónikus fájdalom A hosszan elhúzódó, megváltozott fájdalom érzékeléssel kapcsolt fájdalom a „krónikus fájdalom”. (pl. neuropátiás, gyulladásos és daganatos eredetű fájdalom). Jellemzője a hyperalgesia: egy normális fájdalmas stimulusra mutatott fokozott válaszreakció és az allodynia: nem fájdalmas stimulus által kiváltott fájdalomérzés.

A gyulladásos fájdalom mint stressz modell

A nociceptor ingerlékenységének megváltozása (perifériás sensitizáció) Perifériás senzitizáció következménye: fokozott spontán tüzelés, megváltozott vezetési sebesség és neurotranszmitter sajátság.

Centrális szenzitizáció A: Az a folyamat, amelyen keresztül a központi idegrendszer hyperexcitábilis (túlingerelt) állapota létrejön, ami a nociceptív információ fokozott feldolgozását eredményezi. B: A nociceptív neuronok normál bemeneteikre adott fokozott válaszkészsége

„Wind up”és LTP

Hyperalgesia és allodynia létrejöttének modelljei

Immunsejtek és fájdalom (A) Time course of chronic pain induced by inflammation or damage visualizing the different stages of pain: (i) initiation, (ii)maintenance and (iii) resolution. (B and C) Schematic overview of the different types of immune cells and mediators modulating pain at different sites and during the different stages (i–iii) of pain shown in (A). (B) During inflammation or tissue damage, resident and immune cells recruited to the inflamed or damaged site secrete inflammatory mediators that act on peripheral nerves innervating the affected tissue. (C) Similarly, different immune cells migrate to the spinal cord and/or the dorsal root ganglia to modulate pain sensitivity during the different phases of pain. ACPA: anti-citrullinated protein antibody; ASIC, acid-sensing ion channel; ATP: adenosine triphosphate; CCL2: chemokine (C-C motif) ligand 2; CRF: corticotropin-releasing factor; CX3CL1: chemokine (C-X3-C motif) ligand 1; Fcγ1: Fcγ type 1 receptor; GPCR: Gprotein-coupled receptor; NGF: nerve growth factor; PD1/NPD1: protectin D1/neuroprotectin D1; ROS: reactive oxygen species. From: Divergent roles of immune cells and their mediators in pain Rheumatology (Oxford). Published online August 11, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kex308 Rheumatology (Oxford) | © The Author 2017. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com 30

Stressz indukált analgesia (fájdalom csillapítás) és hyperalgesia Stressz indukált analgesia (SIA): intenzív stressz vagy félelem hatására csökkenő vagy megszűnő „fájdalom”. Stressz indukált hyperalgesia (SIH): stressz hatására fokozódó „fájdalom”.

SIA-ban érintett agyterületek Elektromos ingerléses és léziós kísérletek: Cingulum Medialis prefrontalis kéreg Hypothalamus Orbitalis cortex Amygdala PAG-RVM Parabrachialis mag Nucleus tractus solitarii

A SIA neurokémiája A nocicepciót serkentő/gátló transzmitterek, modulátorok Szerotonin, noradrenalin, dopamin, dynorphin, acetilkolin, nitrogén-monoxid Serkenő: Glutamát, hisztamin, cholecisztokinin, melanocortin, prostaglandin Gátló: GABA, glicin, vasopressin, oxytocin, orexin, adenosin, endogén opiátok, cannabinoidok

Stressz indukált analgesia/hyperalgesia és a leszálló rendszerek ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqveductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis

Irodalom Rheumatology (Oxford). Published online August 11, 2017. doi:10.1093/rheumatology/kex308 Neuroscience (2017), doi: https://doi.org/10.1016/ j.neuroscience.2017.09.042 Neurourol Urodyn. 2017 Aug 9. doi: 10.1002/nau.23374. PNAS, 108(3), 15596-15601, 2011 Cell, 139 (16), 267-283, 2009 Physiol Rev, 89, 707-758, 2009 Pain, 142 (3), 236-244, 2009 Progr in Neurob, 88, 184-202 2009 Brain Res. Rev, 60, 214-225, 2009 Eur. J. Pain, 9 463-484, 2005 Curr. Op in Neurobiol, 13, 500-505, 2003