VÉRFEJLŐDÉS HEMOPOESIS Semmelweis Egyetem ÁOK 1. évfolyam 1. félév Humánmorfológiai és Fejlődésbiológiai Intézet Dr. H.-Minkó Krisztina 2014. 11. 11.

A felnőttkori vérképzés a vörös csontvelőben történik:

Előzmények

Jelenlegi elképzelés az emlős/humán embrió vérképző szerveinek benépesüléséről vérképzés fázisai: mesenchymalis/mesoblasticus fázis hepatolienális fázis myeloid fázis 5

A vér és érrendszer fejlődése már a korai embrió szikhólyagjában elkezdődik a vérszigetekben Figure 13-1 A, Drawing illustrating the formation of hemangioblastic aggregates and their differentiation into hematopoietic stem cells and endothelial precursor cells within blood islands. Blood islands subsequently form both endothelial cells and primitive erythrocytes. B, Expression of Vegfr2 mRNA, an early marker for hemangioblastic aggregates, within the yolk sac wall of a 15-somite avian embryo. As the blood islands develop, endothelial cells retain Vegfr2 expression, whereas hematopoietic stem cells progressively lose it. 6

Primitív vérképzés a szikhólyagban Kessel és Fabian, 1985 mezoderma vérszigetek vérsejtek és erek

A hemangoiblast. Létező sejt? Hipotetikus progenitora a HC és EC vonalaknak Members of the Hedgehog family of signaling molecules may influence HSC proliferation via BMP regulation. http://www.rndsystems.com/MiniReview_MR03_CytokineReg.aspx

Members of the Hedgehog family of signaling molecules may influence HSC proliferation via BMP regulation. Figure 2. A potential model for the generation and maintenance of HSCs, under the regulation of specific factors in the AGM region, is depicted (note: this illustration is adapted from the model presented in Marshall, C.J. & A.J. Thrasher, 2001, British Journal of Haematology, 112:838). Members of the Hedgehog family of signaling molecules may influence HSC proliferation via BMP regulation. BMP-4 may play a role in patterning the mesoderm by influencing gene expression. FGF and activin may interact with BMP-4 to convert splanchnopleuric mesoderm to hemangioblasts, increasing the hemangioblast pool while preventing further lineage commitment. BMP-4 may subsequently act on hemangioblasts or endothelial intermediates, inducing transcription of hematopoietic-specific genes. Expression levels of VEGF R2 and SCL may influence an endothelial or hematopoietic cell fate. (For more details, please refer to the main text.)

CD34, fontos molekulája a korai vérsejteknek, őssejtek szelektálására is használják

Későbbi stádiumokban a vérsejtek keletkezése megjelenik az embrió belsejében is Figure 13-3 A second source of hematopoietic stem cells arises within the splanchnic mesoderm surrounding the aortic, gonad, and mesonephric region (AGM). These cells temporarily reside in the ventral floor of the dorsal aortic of this region. A, In humans at about day 27, a small number of hematopoietic stem cells (in red) reside and adhere to the dorsal aorta near the origin of the vitelline artery in the umbilical region. B, By day 30, the number of hematopoietic stem cells expands to several thousand. C, By day 36, hematopoietic stem cells expand to reside in the ventral floor of the dorsal aorta along almost the entire length of the AGM, and extending into the vitelline artery. By day 40, hematopoietic stem cells are no longer detected in the dorsal aorta. 11

Az érrendszer fejlődése

A felnőttkori vérképzés a vörös csontvelőben történik:

* ** A CSONTSZÖVET FELÉPÍTÉSE Szivacsos (trabecularis) csont** Compact (corticalis) csont* Szivacsos (trabecularis) csont** csontszövet felépítése: Sejtek (osteocyták) extracelluláris mátrix (ECM) – I. tip. kollagén * **

A csontvelő (medulla ossium) -vérképző szerv (először kétéltűekben, a csontvelői vérképzés a szárazföldi életmódra való áttéréssel talán a légköri levegővel való légzés kialakulásával függhet össze) -a léppel együtt az elöregedett vérsejtek lebontásában is részt vesz, immunválasz kialakításában is szerepe van -medulla ossium rubra: sternum, scapula, os ilium, vertebrae substantia spongiosájában -mosott csontvelőben látható a váz: csontgerendák, reticularis rostok, nyúlványos reticulum sejtek, sinus endothelium sejtek alatt nincs membrana basalis, itt lépnek ki az érett vérsejtek, körülöttük adventitia sejtek -vascularis állomány: erek (arteriolák, sinusok), reticularis sejtek, reticularis rostok -hemopoietikus állomány: vérképző szigetek -vörös és sárga csontvelő; először a claviculában jelenik meg vörös csv, 4-5 éves kortól van sárga csv, amikor a vörös egy része elzsírosodik (medulla ossium flava), a felnőtt emberre jellemző arányok 19 éves korra alakulnak ki http://download.videohelp.com/vitualis/med/his_pic_blood4.htm

Vörös csontvelő (szivacsos csont, csöves csont): stroma (reticulum sejtek, adipociták, macrophagok) vérképzés sejtjei sinus (átmenetileg discontinuus endothel)

Térbeli elrendeződés: Vörösvérsejtképzés, megakaryocyták a sinusokhoz közelebb Fehérvérsejt alakok a sinustól távolabb Mikrokörnyezet fontos! (zsírszövet-reticulumsejtek, makrofágok)

A vörös csontvelő 4-5 éves kortól átalakul sárga csontvelővé

Vérképzés a csontvelőben

A vérképző őssejt fogalma A vérsejtek néhány limfocita kivételével rövid életűek, ezért állandóan pótolni kell őket. A felnőtt, magasabbrendű gerincesekben naponta több billiárd vérsejt képződik, amelyek a csontvelői vérképző őssejtek (pluripotens őssejt, hematopoietic stem cell: HSC) leszármazottai. NEM TUDOM SAJNOS MEGMUTATNI Kis lymphocytára hasonlít

Figure 2. 3. Assays used to detect hematopoietic stem cells Figure 2.3. Assays used to detect hematopoietic stem cells. The tissue culture assays, which are used frequently to test human cells, include the ability of the cells to be tested to grow as quot;cobblestonesquot; (the dark cells in the picture) for 5 to 7 weeks in culture. The Long Term Culture-Initiating Cell assay measures whether hematopoietic progenitor cells (capable of forming colonies in secondary assays, as shown in the picture) are still present after 5 to 7 weeks of culture. http://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/pages/2006chapter2.aspx

A TF-ok egymást követő rendje a különböző vérsejt-vonalak kialakulása során

A vérsejtek eredete Minden vérsejt közös csontvelői ősből származik, mely az ún. őssejtfaktor (Stem Cell Factor-SCF) hatására különböző sejttípusok létrehozására válik elkötelezetté. A prekurzor sejtek citokinek hatására (kolóniastimuláló faktorok) osztódnak és érnek. Ezeket a faktorokat a csontvelőben jelenlevő strómasejtek termelik.

A kötőszöveti sejtek embryonális származása Vérképző őssejt Mobilis sejtek: vérképző őssejtből Fix sejtek: mesenchymális őssejtből mesenchymális őssejt

EPO (erythropoietin) (hypoxia) B12 (C, B6) vitamin vas, kobalt erythropoiesis EPO (erythropoietin) (hypoxia) B12 (C, B6) vitamin vas, kobalt tiroxin, GM-CSF, IL-3, IL-4, őssejt-faktor 8 nap (160 millió/perc) (normoblast)

thrombopoiesis thrombopoietin 4-6000 thrombocyta

granulocytopoesis 10 nap kvalitatív vérkép balra tolódása monocytopoesis 1 nap MPS (mononuclearis phagocyta system) (szerv makrofágok)

Köszönöm a figyelmet!

Források: Röhlich Pál szerkesztette Szövettan (SE) Gergely János és Erdei Anna által szerkesztett Immunbiológia (ELTE) Zboray Géza: A keringési szervek (ELTE jegyzet) Molecular biology of the cell, 5. kiadás Alberts et al. Molecular cell biology, Lodish et al.