Dr. Jánossy Tamás SZTE, ÁOK, Sebészeti Műtéttani Intézet TUMORIMMUNOLÓGIA Dr. Jánossy Tamás SZTE, ÁOK, Sebészeti Műtéttani Intézet

A malignus tumorok (Tu) a saját szövetekből származnak. Malignus transzformáció: mutáció, vírusok okozta v. egyéb genetikai változások (deléció, kromoszóma-transzlokáció stb.) egy (vagy néhány) sejtben  "új" molekulák expressziója, ill. normális saját fehérjék, fokozott v. abnormális kifejeződése = tumorantigének (TuAg-ek)  malignus tumorok képződése: a transzformált sejtklónok kontroll nélküli növekedése, invazív terjedése a szövetekben, távoli metasztázisok TuAg-ek: - specifikus immunválaszt idézhetnek elő; - ennek, ill. a természetes immunválasznak (NK- sejtek) a célpontjai lehetnek.

Bizonyítékok: a) mononuclearis sejtes infiltráció: T-sejtek, macrophagok (Mø), természetes ölő (NK) sejtek a Tu-ban  jobb prognózis b) anti-Tu antitestek (At-ek) mutathatók ki a beteg vérében c) anti-Tu T-sejtes reakciók: - perifériás fehérvérsejtek, ill. Tu-infiltráló lymphocyták (TIL-ek) in vitro proliferációja TuAg-re - a beteg vérében, ill. a Tu-ban Tu-ellenes citotoxikus T-lymphocyták (CTL) mutathatók ki in vitro - késői típusú túlérzékenység (DTH): pozitív bőrpróba TuAg-ekkel szemben

I. Immunológiai surveillance (felügyelet) teóriája (Ehrlich, Thomas, Burnet): A szervezetben állandóan keletkeznek malignusan transzformált sejtek. Az immunsejtek (elsősorban a T-sejtek) felismerik és megölik őket  nem fejlődik ki manifeszt Tu. Az elméletet alátámasztja: - a vírus indukálta Tu-ok gyakoribb előfordulása immundeficiens és immunszupprimált betegekben - Tu-ellenes immunválaszok kimutathatósága A surveillance gyakran nem elég hatékony: - túl gyenge az immunválasz - a Tu "elmenekül" az immunválasz elől

II. TuAg-ek: 1. T-sejtek által felismert TuAg-ek T-sejtek által közvetített rejekciót idézhetnek elő = Tu rejekciós Ag-ek (TRA): egyedi vagy közös Ag-ek A) Tu-specifikus transzplantációs Ag-ek (TSTA) Kémiai karcinogénekkel (pl. metilkolantrénnel) beltenyésztett egerekben indukált sarcomák TSTA-i A TSTA-k mutált gének fehérjetermékei Ag-prezentáció: MHC-I A Tu-ellenes immunitás jellemzői: - CTL-ek közvetítik, T-sejtekkel átvihető - Tu (= TSTA)-specifikus memóriaképződés

B) Normálisan "csendes" gének által kódolt TuAg-ek spontán Tu-okban A malignus transzformáció aktiválja a gént (szekvenciaváltozás nincs!)  (közös) TuAg  CTL MAGE-1 gén: egy humán malignus melanomából nyerték A MAGE-1 Ag-t egy melanoma-specifikus CTL-klón felismeri (a Tu-os betegből izolálták) Kimutatható: - a melanomák 50%-án - az emlőcarcinomák (cc-k) 25%-án

C) Celluláris protoonkogének, ill C) Celluláris protoonkogének, ill. Tu-szuppresszor gének által kódolt TuAg-ek Mutáció, deléció, kromoszóma-transzlokációk  megváltozott termékek (közös TuAg-ek) Prezentáció: általában MHC-I révén történik, de ha antigénprezentáló sejtek (APC) is közreműködnek, akkor az MHC-II is részt vesz benne. - 12-es mutáció a p21ras fehérjében: humán cc-k 10%-án - a p53 Tu-szuppresszor gén mutációja: a humán Tu-ok >50%-ában - a bcr-abl génátrendeződések p210 terméke: chronicus myeloid leukaemia

D) Az onkogén vírusok által indukált Tu Ag-ek A Tu-sejtek a genomjukba integrált provírus genomok által kódolt fehérjéket fejeznek ki  TRA-k MHC-I általi bemutatás  CTL indukciója a) DNS-vírusok által keltett Tu-ok Ag-jei: Az azonos típusú vírussal indukált valamennyi Tu-ban azonos (közös) TRA-k találhatók A Tu-rejekciót a T-sejtek közvetítik (az At-ek nem okoznak rejekciót) Példák: - adenovírusok (Ad12), SV40 által rágcsálókban indukált sarcomák Ag-jei (E1A, SV40 T Ag)

- EBV (Epstein-Barr vírus) EBNA-1 Ag: B-sejtes Burkitt-lymphomán nasopharyngealis carcinomán (cc) - humán papilloma vírus (HPV): E6, E7 Ag (cervixcc) - hepatitis B vírus Ag: hepatocelluláris cc Az immunológiai surveillance szerepe a DNS- vírusok okozta Tu-ok keletkezésében: Ezek a Tu-ok gyakoribbak: - immunszupprimált (transzplantált) betegekben - immundeficiens (pl. AIDS-es) betegekben és állatokban

b) RNS-vírusok által keltett Tu-ok Retrovírusok - soknak van virális onkogénje A közös TRA-k a vírus burok (env) és váz (gag) génjeinek v. virális onkogéneknek a termékei  CTL-közvetítette Tu-rejekciót kelthetnek. Humán T-sejtes lymphotrop vírus-1 (HTLV-1): a felnőtt T-sejtes leukaemia/lymphoma (ATL) okozója a CD4+ T-sejtekben (súlyos immunszuppresszió) TuAg-ek: specifikus humorális immunválasz, de nincs Tu-rejekció

2. Tumorhoz asszociált antigének (TAA) Nem idéznek elő védő hatású tumorellenes immunitást. Más fajba beoltva At-ket indukálnak (Tu-diagnosztika, terápia). Xenogén At-ekkel kimutathatók: - Különböző Tu-okban - Egyes normál sejtekben, valamint kóros állapotokban (pl. gyulladás) A) Oncofoetalis Ag-ek: - normális körülmények közt: csak foetalis szövetekben mutathatók ki; - nem immunogének (az autotolerancia miatt); - különféle Tu-okban megtalálhatók (génderepresszió).

a) AFP (alpha-foetoprotein): szérum -globulin (70 kD) Májcc (de: cirrhosis is), pancreascc, csírasejt-Tu Tu-rezekció után az AFP szintje lecsökken, újbóli emelkedése jelezheti a kiújulást. b) CEA (carcinoembryonalis Ag): Ig-szuperfamília tagja (180 kD), intercelluláris adhéziós molekula Tu: vastagbélcc-ben B) Megváltozott glikoproteinek/glikolipidek: - normálistól eltérő gangliozidok (melanoma: GD3) - humán vércsoport Ag-ek (cc-k: A, Lewis Y) - mucin-peptid (pancreas cc.)

C) Szövetspecifikus (differenciálódási) Ag-ek A normális differenciálódás bizonyos stádiumában az egyes szövetekben jellemző módon megtalálhatók. CD10 a normális pre-B-sejtekben és bizonyos pre-B-sejtes lymphomákban T-sejtmarkerek (CD45R, CD4, CD8): T-lymphomákban prostata-specifikus Ag-ek: prostatacc-ban; S-100: melanoma Cytokeratinok: cc-k Jelenlétük jelzi a Tu szöveti eredetét és azt, hogy a malignus transzformáció milyen differenciálódási stádiumban levő sejtben jött létre.

III. Az anti-Tu immunitás effektor mechanizmusai T-sejtes mechanizmusok: a) CD8+ CTL-k: - specifikus in vivo anti-Tu immunválaszt közvetítenek - sok esetben nem eléggé hatékonyak - a CTL-válasz fokozása fontos célja az anti-Tu immunterápiának. b) CD4+ T (TH)-sejtek: A szolid Tu-ok többségén nincs MHC-II, valódi APC-k mutatják be a TuAg-peptideket a TH-sejteknek. Aktiválásuk citokinszekréciót eredményez: - IL-2: a T-sejtproliferáció  - TNF- és IFN- : MHC-I-expresszió  a Tu-sejteken  a CTL okozta lízis 

DTH-reakciót közvetítenek: CD4+ TH1 -sejtek + Mø-ok  Tu-destrukció B) NK-sejtek: A Tu-sejtek ölése MHC-restrikció nélkül (sőt az MHC hiánya esetén is) De bizonyos "specificitás" van: vírus által fertőzött, transzformált sejteket, haemopoetikus tumorokat ölnek. Citokinek (IFN, TNF-, IL-2, IL-12)  a Tu-ölő képesség   lymphokin (IL-2!) aktiválta killer (LAK-) sejtek Az NK-sejtek is részt vesznek az immunológiai surveillance-ben. Az antitest-dependens celluláris citotoxicitás (ADCC) effektor sejtjei.

C) M-ok: Az aktivált M-ok oldják a Tu-sejteket (reaktív O2- gyökök, TNF-) A TNF- hatásmechanizmusa: - direkt módon toxikus a Tu-sejtekre - beereződött Tu-okban lokális Shwartzman- reakció (thrombosis  haemorrhagiás nekrózis) D) Anti-Tu At-ek - a Tu-specifikus Ag-ek (pl.: vírus Ag-ek) elleni At- ek - in vitro: At + komplement (C') vagy ADCC révén Tu-sejtdestrukciót okozhatnak; - in vivo: nincs bizonyíték védő szerepükre.

IV. A Tu-ok immuneliminációtól való megmenekülésének mechanizmusa: A) Az MHC-I expressziójának lecsökkentése a Tu- sejteken (a TuAg-peptid-et MHC-I mutatja be CTL-eknek!) B) A legtöbb Tu-sejt nem fejez ki MHC-II-t Ha nincsenek professzionális APC-k a Tu-ban  nincs Tu-specifikus TH-sejt aktiváció  a CTL- aktiváció csökkent. C) A kostimulátor jel hiánya A Tu-ok többségéről hiányzik a B7  csökkent T- sejtaktváció, sőt klónanergia jöhet létre D) Immunszuppresszív Tu-faktorok képződése Sok Tu TGF-ß-t (transforming growth factor-ß) termel: lymphocyták, Mø-ok gátlása

E) Az anti-Tu immunitás eliminálja az immunogén TuAg-t kifejező Tu-sejteket, és ez olyan mutáns Tu-sejtek szelekcióját eredményezi, amelyek már nem fejeznek ki immunogén TuAg-peptid + MHC- komplexet  nincs CTL-aktiváció  a Tu- növekedés fokozódik. F) Ag-moduláció: At kötődése  a sejtfelszíni TuAg-ek eltűnnek (= az Ag-At komplex endocitózisa!) G) "Blokkoló faktorok": a szolubilis TuAg-ek vagy az Ag-At komplexek blokkolják az Ag, ill. az Fc receptorokat; H) "Ag-álcázás": a Tu sejtek által termelt mukopoliszaharidák (glycocalyx) vagy fibrin bevonják a sejtek felszínét.termel: lymphocyták, M-ok gátlása