T limfociták és a sejtközvetített immunválasz

Az immunrendszer komplex feladata.. saját stuktúrák védelme, tolerancia saját és nem saját elkülönítése, védelem a patogének ellen tumor növekedés gátlása

Természetes és adaptív immunrendszer immunitás (gyors válasz) Adaptív immunitás (kevésbé gyors válasz)  Nature Reviews Cancer 4, 11-22 (January 2004)

T sejt receptor 1018 különböző TCRs Gén átrendeződés Érett T sejtek felszínén TCR 1018 különböző TCRs Gén átrendeződés [] , [] láncok és [] , [] láncok (C) és (V) régió Nature Reviews Immunology 4, 301-308 (April 2004)

T HIV fertőzés pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv_time_course2.jpg

I: érés és differenciálódés II: aktiválódás III: típusok és funkciók IV: klinikai vonatkozások

I: T sejt thymus, csontvelő elsődleges immunszervek lép, nyálkahártya assziciált limfoid szövet és nyirokcsomók: másodlagos immunszervek

I.Thymus érési folyamat: kéreg  velő gén átrendeződés és szelekció

Gén átrendeződés thymus, TCR β lánc V D J 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 2 1 DNA of one kind of T-lymphocyte 4 3 DNA of other kind of T-lymphocyte 6 4 5 DNA of another kind of T-lymphocyte TCR β chain with combination of: 2 + 1 + 1 TCR β chain with combination of: 6 + 4 + 5 TCR β chain with combination of: 4 + 3 + 4 2 1 4 3 6 4 5 + később TCR  is átrendeződik

T limfocita differenciálódás thymusban periphery 1. positive selection: recognize MHC peptide: survive, unnecessary: apoptosis 2. negative selection: T-cells recognize MHC peptides with high affinity: apoptosis, dangerous Nature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009) 5 % az  T sejteknek éli túl a thymust

Medulláris epiteliális sejtek: gén expresszó 5-10% az ismert géneknek expresszálódik (3000 !) Nature Reviews Immunology 4, 688-698 T sejtek szelekciója

II: T limfocita aktiváció feldolgozott antigének, bemutatva MHC-vel együtt CD80-CD28 kostimuláció

Az immunológiai szinapszis www.bme.columbia.edu/~kam/research/IS.JPG Immunológiai szinapszis MCH+peptid és TCR SEM, makrofág és limfociták

Dendritkus sejtek a T limfociták leghatékonyabb aktiválói

Antitest és TCR similar structure recognize intact antigens recognize processed antigens

Antigen feldolgozás Abbas & Lichtman. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. W. B. Saunders 2003

T limfocita kostimuláció T cell inhibition IL-2↓ DC80/86 IL-2↑ DC80/86 T cell activation Landes Bioscience and Springer Science, Business Media 2009, Madame Curie Bioscience Database

T limfocita aktiváció Nature Reviews Immunology 1, 220-228 (December 2001)

T limfocita jelátvitel Nature Reviews Immunology 4, 301-308, 2004)

T limfocita aktiváció Activated T cell Antigen presenting cell (APC) Major histocompatibility complex (MHC) CD80/86 co-stimulatory pathway Signal 1 CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage B cell T-cell activation occurs through the following steps: First, antigen is processed and presented to the T cell by the major histocompatibility complex (MHC) on the surface of the antigen presenting cell (APC) Although several possible antigens have been suggested as pathogenic triggers in rheumatoid arthritis, a specific antigen has yet to be identified The antigen is then recognised by the T cell through interaction of the MHC on the APC with the T-cell receptor or TCR (signal 1) T-cell mediated immunity. In: Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science Publishing; 2005; 8: 319–65. Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of novel T cell co-stimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75. Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in Rheumatoid Arthritis. NEJM 2001; 344: 907–916, Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for Rheumatoid Arthritis. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488 Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction 1Janeway et al. Immunobiology: The immune system in health and disease 2005;8:319–65. 2Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75 3Choy, Panayi, NEJM 2001;344: 907–916, 4 Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003;2: 473–488

T limfocita aktiváció Activated T cell Antigen presenting cell (APC) Major histocompatibility complex (MHC) CD80/86 Signal 2 CD28 T-cell receptor (TCR) Activated T cell Macrophage B cell T-cell activation does not take place with signal 1 alone. A second signal is required and is provided via the engagement of CD80/86 on antigen presenting cells (APCs) with CD28 on T cells This produces positive co-stimulatory signals (signal 2) and facilitates full T-cell activation, proliferation, survival and cytokine production Following co-stimulation, T cells proliferate and differentiate, releasing potent cytokines and chemokines Fontenot AP, Gharavi L, Bennett SR, Canavera SJ, Newman LS, Kotzin BL. CD28 co-stimulation indepredence of target organ versus circulating memory antigen-specific CD4+ T cells. J Clin Invest 2003; 112: 776–84 T-cell mediated immunity. In: Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science Publishing; 2005; 8: 319–65 Sharpe AH, Freeman GJ. The B7-CD28 superfamily. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26 Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of novel T cell co-stimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75. Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in Rheumatoid Arthritis. NEJM 2001;344: 907–916 Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for Rheumatoid Arthritis. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488 Cytokine release including TNF-, IL-1, & IL-6 Inflammation and destruction 1Fontenot et al. J Clin Invest 2003: 112: 776–84. 2Janeway et al. Immunobiology 2005; 8: 319–65, 3Sharpe et al. Nat Rev Immunol 2002; 2(2): 116–26.; 4 Yamada et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13(2): 559–75, 5 Choy, Panayi.NEJM 2001;344: 907–916, Smolen, Steiner, Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 473–488

III: αβ T limfociták transcription factors Treg Th1 Th2 Th17 Th9 Th22 CD4+ CD8+ mielőtt elhagyják a thymust elveszítik a CD4, vagy CD8 markert TGFβ IL10 Treg Naiv CD8+ Naiv CD4+ Th1 Th2 Th17 IL17 IL26 IL22 Th9 Th22 IL22 TFh IL21 IFN  TNF-α IL-2 IL4 IL5 IL13 IL9 IL10 transcription factors

Citotoxikus CD8 T limfociták perforin, granzymes CD8+ target cell tumor, virus infection

Th1 és Th2 limfociták IL-4; IL-5 IL-9; IL-13 GATA-3 STAT-6 IL-2; IFN-γ TNF STAT-4 T-bet en.Wikipedia.org/wiki/T helper cell

Th1 és Th2 limfociták http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=asthma3&part=A39 25

helminth infections, allergic reactions TH9 sejtek TGF Th2 Th9 IL9 TGF + IL-4 naiv CD4+ Th9 IL9 helminth infections, allergic reactions Nat Immunol. 2008 Dec;9(12):1341-6. 26

TH22 sejtek IL6 IL22 TNF AHR TNF CCR4 CCR10 CCR6 IL6 RORt naive CD4+ IL22 TNF AHR TNF Krónikus gyulladással járól bőr betegségek (psoriasis, contact dermatitis) J Clin Invest. 2009; 119(12):3573 27

Follicularis T helper sejtek CXCR5 ICOS CD4+ CD40L IL-21 IL-10 B sejt „help”, B sejt túlélést, AT termelést segít J Exp Med 2000;192 11

Regulátor T sejtek Nature Reviews Immunology 8, 523-532 (July 2008)

Th-17 vs. T reg. Treg Th17 anti inflammatory T reg. proinflammatory TGFβ IL10 IL35 IL17 Th17 proinflammatory Th-17 anti inflammatory T reg. Bettelli E et al: Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1051-7.

 T cells, immunszuppresszív funkciók Nature Reviews Immunology 3, 233-242 (March 2003) 31

NKT sejtek EMBO reports (2007) 8, 1024 – 1030 doi:10.1038/sj.embor.7401090

T sejtek kialakulása és érése

T limfociták funkciói saját struktúrák védelme T reg cells,  T cells védelem a kórokozókkal szemben Th1, Th2, Th9, Th17,Th22 cells, follicularis T limfociták tumorok növekedésének gátlása CD8, NKT cells

IV: T limfociták klinikai vonatkozásai DiGeorge szindróma Autoimmun betegségek (RA) Tumorok AIDS

DiGeorge szindróma deléció (22 kromoszóma hosszú kar) thymus epithelium fejlődési zavar T-sejt immunhiány Szív érintettség Autoimmun betegség Görcsök tanulási zavar

Rheumatoid arthritis Nat Rev Immunol. 2007 Jun;7(6):429-42. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. McInnes IB, Schett G.

T limfociták RA-ban Rheumatoid Synovial Pannus Volume 293:517-520 September 11, 1975 Number 11 Predominantly T-cell infiltrate in rheumatoid synovial membranes JA Van Boxel and SA Paget

RA pathogenézise Marc Cohen: Abatacept In Focus: The Internet Journal of Rheumatology. 2007; Volume 3, Number 1.

T sejt funkció gátlása

T sejt aktiváció CD28 activated T cell Antigen presenting cell CD80/86 TCR MHC + peptide CD28 T sejt aktiváció CD80/86

CTLA4 CD80/86 Activated T cells express CTLA4: CD28 CTLA4 T cell Antigen presenting cell Activated T cells express CTLA4: CTLA4 transduces a negative signal to T cells and functions to attenuate the immune response TCR MHC + peptide CD28 CTLA4 CTLA4 CD80/86

CTLA4 kötődik CD80/CD86 hoz CD80/86 CD28 CTLA4 Antigen presenting cell T cell Antigen presenting cell TCR MHC + peptide CD28 CTLA4 CTLA4 kötődik CD80/CD86 hoz CD80/86

CTLA4 IgG1 fúziós protein - Ig IgG1 Fc extracellular domain CTLA4 IgG1 fúziós protein CD80/86

CTLA4-Ig gátolja CD80/CD86 kötést T cell Antigen presenting cell TCR MHC + peptide CD28 CTLA4-Ig gátolja CD80/CD86 kötést CD80/86

Abatacept szerkezete

Reguláló T sejtek a tumorban A T reg sejtek infiltrálják a különböző tumorokat és gátolják az immunválaszt

HIV fertőzés 2 eset Pneumocystis carinii Los Angelesben 1967-1980 5 újabb eset Pneumocystis carinii tüdőgyulladás 1981 ben Mindannyian homosexualisok Giemsa festés Kéken festődő Pneumocystis carinii bronchoalveolar lavage mintából

HIV fertőzés Csökkent CD4+ Th sejtszám Csökkent CD8+ T sejtszám AIDS: vérben CD4+ T sejtszám 200 cells/mm3 alá esik But HIV was difficult to grow from the infected patients blood. It killed the cells on which it grows and it could not be grown on ordinary cultured T4 cells

Összegzés T limfociták differenciálódás a thymusban T sejt típusok nagy számú TCR feldolgozott antigént ismer fel T sejtek központi szerepe immunválaszban klinikai vonatkozások kérdések?

Köszönöm a figyelmet!