A gyulladásos akutfázis reakció; neuro- és pszichoimmunológia ©Fülöp AK Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

Gyulladásos folyamatok Természetes immunitáshoz tartoznak Fajtái Gyulladás Az érrendszer, az immunrendszer és sérült szövetek komplex és univerzális biológiai válasz(a) szövetkárosító hatásra. Szisztémás akutfázis reakció (APR) komplex, endokrin, neurológiai és metabolikus változások a gyulladás hatására

Összehasonlítás Gyulladás APR Azonnali Későbbi Lokális v. szisztémás Általános Küszöb felett A sérült, fertőzött szövet elhatárolása, A pathogének és sejttörmelék felszámolása, regeneráció beindítása. Homeosztázis helyreállítása, (gyulladás gátlása)

pro-inflammatorikus mediátorok példái Iniciáció (0-6 h*) Fertőző ágens Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái IL: interleukin; ROI: reaktív oxigén intermedier. * Experimentális állatmodell: akut, önkorlátozó gyulladás.

pro-inflammatorikus mediátorok példái Iniciáció (0-6 h*) Fertőzés Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Vírus-fertőzött sejt Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái IL: interleukin; ROI: reaktív oxigén intermedier. * Experimentális állatmodell

Véralvadás Citokin (IL-1) Lipid (TXA2) vérlemezkék kollagén vérlemezkék TXA: thromboxane, IL: interleukin

pro-inflammatorikus mediátorok példái Iniciáció (0-6 h*) Fertőzés Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Vírus-fertőzött sejt Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái

Anaphylatoxinok szerepe kemotaxis

Szekréciós Hízósejt degranuláció

pro-inflammatorikus mediátorok példái Iniciáció (0-6 h*) Fertőzés Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Vírus-fertőzött sejt Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái

Makrofág aktiváció TNF, IL-1, IL-6 IL-8/CXCL8 HMGB1: High Mobility Group 1 protein LPS: Lipopolisaccharid (bakteriális endotoxin), CD14 (+ TLR4): LPS receptor TNF, IL-1, IL-6 IL-8/CXCL8

A korai mediátorok pleiotróp hatásai Kemotaktikus Leukocyta toborzás Szekréciós Hízósejt degranuláció: hisztamin Vasodilatáció Leukocyta: proteáz szekréció (pl. neu elasztáz) Permeabilitás  Génexpresszió endothel: adhéziós fehérjék (hepatikus) akutfázis fehérjék

Leukocyták extravazációja Random kontaktus Gördülés Aktiváció Adhézió Transzmigráció vagy diapedesis Szöveti migráció 1) Random kontaktus 3) Aktiváció 2) Gördülés 4) Adhézió 5) Transzmigráció vagy diapedesisAdhézió 6) szöveti migráció

Normális véráramlás és random kontaktus

Gördülés

Transmigratio és exudatio

Tünetek Duzzanat (oedema) Pír (rubor) Lokális melegérzés (calor) Fájdalom (dolor) Funkciókiesés (functio laesa) Gingivitis (foginygyulladás)

A proinflammatorikus citokinek hatásai Aktivált makrofág Lokális hatások Endotél és limfocita aktiváció, szöveti destrikció, extravazáció Endotél aktiváció és vasculáris permeabilitás, exudáció Limfocita aktiváció, antitest termelés Kemotaxis (Neu, Baso, T) NK aktiváció, TH1 differenciálódás Szisztémás hatások Láz, IL-6 termelés Láz, ipid mobilizáció, sokk Láz, hepatikus APR

Szisztémás akutfázis-reakció (APR) Progresszió (6-12 h*) Szisztémás akutfázis-reakció (APR) Korai mediátorok Célsejtek: Endothel, Makrofág, Fibroblast, Keratinocyta, TH2 Máj Akutfázis fehérjék Második hullám mediátorok: TNF, IL-1, IL-6, IL-8 Csont- velő Leukocytosis CNS Zsír- szövet Lipid mobilizáció Hypothalamus Gyulladás

A szabályozás elvei Pleiotrópoia Redundancia Kombinációs kontrol egy citokin  sok célsejt Redundancia ugyanazon célsejt  több citokin Kombinációs kontrol Időzítés (ld. köv ábra)

Példák az időzítésre a gyulladásos folyamatban Adhéziós molekulák expressziója az extravazáció során Proinflammatorikus citokin kaszkád

heveny légzési elégtelenség A szabályozás elvei (folyt) + visszacsatolás: jelerősítés pl. M  IL-1  fibroblast  IL-8  több M  stb.  citokin vihar (hypercitokinemia) parakrin  endokrin lokális  szisztémás (APR) un. madárinfluenza heveny légzési elégtelenség

A központi idegrendszer (CNS) akutfázis-reakciója Gyulladásos citokinek  hipothalamusz Láz Étvágytalanság Aluszékonyság Hipofízis -mellékvese Glukokortikoid (CS) szekréció

A láz humorális hipotézise IL-1 TNF- IL-6 Endothel / mikroglia pirogén citokinek PGE2 Prosztaglandin E receptor 3 a preoptikus area (POA) neuronjain PGE2 release PGE2 release comes from the arachidonic acid pathway. This pathway (as it relates to fever), is mediated by the enzymes phospholipase A2 (PLA2), cyclooxygenase-2 (COX-2), and prostaglandin E2 synthase. These enzymes ultimately mediate the synthesis and release of PGE2. PGE2 is the ultimate mediator of the febrile response. The set-point temperature of the body will remain elevated until PGE2 is no longer present. PGE2 acts on neurons in the preoptic area (POA) through the prostaglandin E receptor 3 (EP3). EP3-expressing neurons in the POA innervate the dorsomedial hypothalamus (DMH), the rostral raphe pallidus nucleus in the medulla oblongata (rRPa) and the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). Fever signals sent to the DMH and rRPa lead to stimulation of the sympathetic output system, which evokes non-shivering thermogenesis to produce body heat and skin vasoconstriction to decrease heat loss from the body surface. It is presumed that the innervation from the POA to the PVN mediates the neuroendocrine effects of fever through the pathway involving pituitary gland and various endocrine organs. Thermogenesis  dorsomedial hypothalamus (DMH) Hőledás  (vasokonstrikciós a bőrben)

A gyulladásos mediátorok csökkentik az étvágyat IL-1, TNF-, IL-6 Étvágytalanság Csökkent testsúly anorexia cachexia Lokális gyulladás

Energia-homeosztázist érintő változások

A HPA tengely aktiválódás és a glukokortikoidok hatása IL-6 Gátolja a citokintermelést (pl IL6), de fokozza a citokinreceptor expressziót IL-6 IL-6 gyulladásgátlás

Kortikoszteroid terápia Molekuláris hatás Élettani hatás

A máj akutfázis reakciója (AFR)

Génexpressziós változások a hepatocitákban: Akutfázis plazmaproteinek (APP) Pozítív  1,5-2x cöruloplazmin, B-faktor, C3 2-4x haptoglobin, fibrinogén, AAT 6-8x C1-inh. 100-1000x CRP, SAA Negatív  40-60% transzferrin, albumin, fibronektin

Az APP-k funkciói (1) véralvadás: fibrinogén opszonizáció: CRP (c-reaktív protein) Autoantigének Bakt. fertőzés (Streptoc. pneu. C-polisz.) A magas CRP szint nagyobb kardiovaszkuláris kockázat mint a magas koleszterin szint.

A fő gyulladásos citokin IL-6 hatásai leukocytosis

Az APP-k funkciói (2) Proteáz gátlók: A2M (2-makroglobulin) (pán-proteáz inhibitor), AGP (1-savas glikoprotein), AAT (1-antitripszin) Jobbra: AMG által bezárt humán plazmin.

Az APP-k funkciói (3) Gyökfogó (antioxidáns) Coeruloplasmin (ferroxidáz)

Az APP-k funkciói (4) Komplement komponensek Egyéb immunmodulátorok C3, C1-inh. Egyéb immunmodulátorok haptoglobin (M aktiválást gátolja), A2M (IL-1 kötés) Szállítófehérjék haptoglobin: hemoglobin (Fe) SAA: lipoprotein, koleszterin (HDL része) Összefoglalva a szignálok lecsendesítése, a gyulladás csökkentése.

Az APP-k mérése Módszerek Jelentőség Használhatóság Vérsüllyedés (~ fibrinogén koncentráció) Serum protein elektroforézis CRP, SAA ELISA Jelentőség Fertőzés kimutatása Autoimmunitás Terápia követése Hemolitikus anemia (haptoglobin) Használhatóság A gyulladásos citokinek gyorsabban változnak. A APP-k az általános állapotot jobban tükrözik.

Szövet sérülés Oldott mediátorok Helyi gyulladás APR TH2 Máj Hth APPk Az APR szerepe a gyulladás terminációjában Szövet sérülés Oldott mediátorok Helyi gyulladás APR TH2 IL-4,10,13 Citokin antagonisák, antiinflammatorikus lipidek Máj Hth APPk MVK CS Hth: hipotalamusz, MVK: mellékvesekéreg, CS: kortikoszeroid

Lipidek szerepe a terminációban PUFA: Polyunsaturated fatty acid, EPA: omega-3 eicosapentaenoic acid (antiinflammatory fish oil), EETs: epoxyeicosatrienoic acids

A táplálék lipid összetételének a hatása Aspirin EFOX: electrophilic oxo-derivatives; AT: aspirin trigered; EPA: omega-3 eicosapentaenoic acid (antiinflammatory fish oil), DHA: docosahexaenoic acid; DPA: docosapentaenoic acid; AA: arachidonic acid, MGL: monoacylglycerol lipase; 2-AG: 2-arachidonoylglycerol

„Ami elromolhat, el is romlik” A gyulladás szabályozásának zavarai Citokin vihar (Hypercitokinemia) Vírusfertőzés (lásd korábban) SIRS Krónikus gyulladás: ha az antigén nem eliminálható Krónikus fertőzés (Lásd Fertőzésimmunológia ea.) Autoimmun betegségek (Lásd Autoimmunitás ea.) Akutfázis fehérjék deficienciái

SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome – szisztémás gyulladásos reakció syndroma: a szervezet különböző ártalmakra (pl.: égés, hasnyálmirigy gyulladás, trauma, infekció) adott szisztémás gyulladásos válaszreakciója. Sepsis A szervezet infekcióra adott szisztémás gyulladásos válaszreakciója.

Az APP-k örökletes deficienciái betegségeket okozhatnak AAT, ACT (1-antikimotripszin) fiatalkori májcirrhosis, bronchitis és emphysema (dohányzás) Ceruloplasmin Vaslerakódás szövetekben AAT lerakódás hepatocitákban

A krónikus gyulladás (másodlagos) amiloidózist okozhat például tuberkolózisban, ízületi reumatoid artritiszben és örökletes mediterrán lázban. Az amiloid lerakódás tipusos helyei: a lép, vese, mellékvese és a nyirokmirigyek. Az amiloidózisnak számos formája létezik; a betegséget négy csoportba sorolják: elsődleges, másodlagos, örökletes, illetve az öregedéssel megjelenő amiloidózis. Az elsődleges amiloidózis (könnyű láncú amiloidózis) a plazmasejtek rendellenességével jár együtt, és néhány elsődleges amiloidózisban szenvedő betegben mielóma multiplex (plazmasejt rák ) is előfordul. Az amiloid felhalmozódás jellemző területei a szív, a tüdő, a bőr, a nyelv, a pajzsmirigy, a belek, a máj, a vese és az erek. RA: rheumatoid arthritis AA: arthritis amiloidózissal

Neuroimmunológia

Az immunrendszer és az idegrendszer között számos kölcsönhatás ismert cytokines, neuropeptides viselkedés környezet 1. Az immunszervek (csontvelő, lép, timusz, nyirokcsomók) beidegzéssel rendelkeznek 2. A neurotransmitterek (Ach, VIP, noradrenalin, substance P, hisztamin) immunmodulációs hatásúak 3. A hormonok (CRH, leptin, -MSH) szabályozzák a citokinek egyensúlyát 4. Az immunrendszer befolyásolni képes a testhőmérsékletet, az alvást és táplálkozást 5. Az MHC molekulák befolyásolják neurológiai kapcsolatok létrejöttét.

A gyulladás neuromodulációja The cholinergic anti-inflammatory pathway signals through the efferent vagus nerve and is mediated primarily by nicotinic acetylcholine receptors on tissue macrophages -- the pathway leads to decreased NF-B activation, preservation of HMGB1 nuclear localization and decreased production of proinflammatory cytokines. Activation of the sympathetic nervous system also has predominantly anti-inflammatory effects that are mediated through direct nerve to immune cell interaction or through the adrenal neuro-endocrine axis. Interaction of norepinephrine and epinephrine with ß-adrenergic receptors on immune cells leads to decreased production of proinflammatory cytokines and increased production of anti-inflammatory cytokines. In the very early stages of acute inflammation, catecholamines may also exert some proinflammatory effects through the 2 aderenoreceptor on macrophages. Wang et al. decreased mortality from sepsis in mice, using nicotine to activate the cholinergic anti-inflammatory pathway. M

Az immunrendszer idegrendszer és az közös vonásai komplexitás hálózatos szerkezet szinapszisképzés memória kognitív funkció helyhez kötött sejtek mobilis sejtek 47

cytokines, neuropeptides Pszichoimmunológia cytokines, neuropeptides viselkedés környezet

Az immunaktiváció a depresszióra emlékeztető tünetegyüttest hoz létre Örömtelenség Rossz közérzet Gyengeség Aluszékonyság Túlzott fájdalomérzet Gyenge figyelem Étvágytalanság Visszahúzódás társaktól

Stress és az immunválasz A stressz fokozza a fertőző megbetegedések valószínűségét egyetemisták nagyobb valószínűséggel kapnak fertőzést vizsgaidőszakban a társ elvesztését gyakran követi az életben maradó személy megbetegedése az Alzheimeres betegeket gondozó személyek is immunoszupprimált állapotúak A stressz glucocorticoid felszabadulást eredményez, mely immunszuppressziót okoz.

A stress és a felső légúti fertőzések Josée L. Jarry, Ph.D. University of Toronto

halogatók időben teljesítők

A kedélyállapot és az immunitás Azok a betegek, akiknek az alapbetegségükön túl depressziójuk is van, 3x olyan valószínű módon halnak meg az alapbetegségükben, mint akik nem depressziósok. A rossz kedélyállapot immunszuppresszív hatású.

Fertőzésekkel szembeni csökkent védelem! A hallucinogén drogok hatása Fertőzésekkel szembeni csökkent védelem!

A krónikus nikotinexpozíció is immunoszupresszív. Dohányzás J Neuroimmunol. 147:106-108. 2004 A krónikus nikotinexpozíció is immunoszupresszív.

V É G E