Helyes Zsuzsanna, Mátyus Péter & Hirka Gábor Új, több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése: hatástani, preklinikai és humán fázis I. vizsgálatok K+F versenyképességi és kiválósági együttműködések GINOP-2.2.1-15-2016-00020 TOXI-COOP Toxikológiai Kutató Központ Zrt. PTE & AdWare Research Kft. 2016-2020 Helyes Zsuzsanna, Mátyus Péter & Hirka Gábor PTE Innovációs Nap 2016. szeptember 19.

Toxicological Research Center

Resources 108 employees 2,500 m2 of state-of-the-art laboratories 54 air-conditioned animal rooms

GLP Certification

Business sectors By industries By countries

Acute toxicology Skin irritation / corrosion Acute oral toxicity In vivo in rabbits OECD 404 In vitro OECD 431, OECD 439 Eye irritation / corrosion In vivo in rabbits OECD 405 In vitro method OECD 438 Skin sensitisation In vivo in guinea pigs OECD 406 LLNA OECD 429 Acute oral toxicity Fixed dose OECD 420 Acute toxic class procedure OECD 423 Up and down procedure OECD 425 Acute dermal toxicity OECD 402 Acute inhalation toxicity OECD 403

Repeated dose toxicology Subacute / subchronic toxicity studies 28-days repeated dose OECD 407, OECD 410 90-days repeated dose OECD 408, OECD 409, OECD 411 Combined repeated dose / reproduction study OECD 422 Chronic / carcinogenicity studies Carcinogenicity study OECD 451 Chronic toxicity study OECD 452 Combined chronic toxicity / carcinogenicity study OECD 453

Repeated dose toxicology Reproduction / developmental toxicity Reproduction / developmental screening test OECD 421 Prenatal developmental toxicity study OECD 414 One-generation reproduction toxicity study OECD 415 Extended one-generation reproductive toxicity study OECD 443 Two-generation reproduction toxicity study OECD 416

Safety Pharmacology Testing ICH S7A and S7B guidelines for the conduct of safety pharmacology evaluations recommend a core battery of studies on three vital organ systems (cardiovascular, respiratory and central nervous system) to assess the potential risks of novel pharmaceuticals for human use. Toxi-Coop is capable of performing the required ICH core battery studies, containing the following measurements  after single or repeated exposure: Respiratory system Cardiovascular system Central nervous system (CNS)

Genetic toxicity Micronucleus assay Bacterial reverse mutation In vivo in mouse OECD 474 In vitro OECD 487 Comet assay In vitro and in vivo OECD 489 Bacterial reverse mutation AMES test OECD 471 Chromosome aberration In vitro mammalian cell cytogenetic test OECD 473 In vivo bone marrow chromosome aberration OECD 475 In vitro gene mutation HPRT cells OECD 476 Mouse lymphoma cells OECD 490

Endocrine disruptor activity testing OECD FW level 2 Xenoscreen YES assay (ER Binding) Xenoscreen YAS assay (AR binding) H295 steroidogenesis assay OECD 456 Aromatase assay OPPTS 890.1200 OECD FW level 3 Uterotrophic bioassay in rodents OECD 440 Hersberger bioassay OECD 441 Optional: T3 / T4 serum levels and thyroid histopathology OECD FW level 4 Enhanced OECD 407 Enhanced OECD 415, 416

ADME Studies Overview ADME studies with non-labeled and radio-labeled items In vitro In vivo Bioanalytical method development, validation Bioanalytical support for in vitro assays, pharmacokinetic, toxicokinetic and clinical studies Formulation analytics

In-house support Pathology Histopathology Clinical pathology Bioanalytics Analytical chemistry Formulation analytics Dispensary Project management Archive Quality assurance / Quality control

Ecotoxicology Microbial ecotoxicology Aquatic ecotoxicology Activated sludge, respiration inhibition Test OECD 209 Aquatic ecotoxicology Acute toxicity to fish OECD 203 Prolonged toxicity to fish OECD 204 Chronic toxicity test on juvenile fish OECD 215 Fish early life stage toxicity test OECD 210 Bioconcentration in fish OECD 305 Daphnia acute immobilisation OECD 202 Daphnia reproduction OECD 211 Effects on algal growth OECD 201 Effects on Lemna sp. OECD 221 Effects on Myriophyllum sp. OECD 239 Effects on sediment dwelling organisms, Chyronomus ssp. OECD 235 (under validation) Microcosm study

Terrestrial ecotoxicology Effects on bees Acute oral and contact toxicity OECD 213, OECD 214 Residue test Bee brood feeding study (Ooment et al) Tunnel test EPPO 170 Chronic toxicity Larval toxicity OECD 237 (under validation) Effects on arthropods other than bees Laboratory and extended trial on parasitic wasp (Aphidius ropalosiphi) Laboratory and extended trial on green lacewing (Chrysoperla carnea) Laboratory and extended trial on predatory mite (Typhlodromus pyri) Effects on earthworms and other soil non-target macro-organisms Earthworm acute toxicity OECD 207 Earthworm reproduction test OECD 222 Hypoaspis aculeifer reproduction test OECD 226 Collembolan reproduction test OECD 232

Fate and Behavior in the Environment Route and rate of degradation Adsorption-desorption using batch equilibrium OECD 106 Abiotic degradation in water (Hydrolysis; OECD 111) Aerobic and anaerobic transformation in soil OECD 307 Ready biodegradability OECD 301C (MITI) Ready biodegradability OECD 301D (closed bottle) Ready biodegradability OECD 301B (CO2 evolution, under validation)

Azonosító: GINOP-2.2.1.-15-2016-00020 Tárgy: Több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése: hatástani, preklinikai és humán fázis I. Vizsgálatok Kezdő időpont: 2016.06.20 Befejezés tervezett időpontja: 2020. 06.19 Projekt összköltsége: 1 398 214 395 HUF Támogatás összege: 1 123 912 395 HUF Támogatás intenzitása: 80,38%

Projekt célja Igazolni a szabadalom tárgyát képező, több támadáspontú SZ-1287 fájdalomcsillapító hatású vegyület előnyös hatását neuropátiás és gyulladásos fájdalom modelleken, valamint biztonságosságát preklinikai GLP vizsgálatokban Humán Fázis I. vizsgálat elvégzése

A projekt mérföldkövei, tervezett eredmények 1. 2016.06.19 2. 2020.06.19 szintézis -SZ-1287+3 potenciálisan aktív metabolit analitika, és stabilitás vizsgálatok dokumentációja formulázás – technológiai leiratok és stabilitási adatok dokumentációja kinetikai és toxikológiai vizsgálatok dokumentációja pre-klinikai dosszié elkészítése és benyújtása az OÉGYI-hoz Fázis I. klinikai vizsgálatok lezárása, dokumentáció elkészítése, OÉGYI-hoz benyújtása A vegyület egyéb hatásmechanizmusainak feltérképezése, melyek fontos információkat szolgáltatnak a későbbi Humán II. vizsgálatokhoz. Pontos indikációs területek és célcsoportok meghatározása

Köszönöm a megtisztelő figyelmet!