ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA Dr. Domján Gyula Egyetemi tanár Belgyógyászati Klinika, Laboratóriumi Medicina Intézet Főiskolai tanár Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA „autoimmun thrombophilia” Vénás és artériás thrombosis kialakulása Terhességi komplikációk Antifoszfolipid antitestek jelenléte Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS 1983: Dr. Graham Hughes: antifoszfolipid antitestek és az artériás/vénás thrombosisok közti kapcsolat leírása 1998 Sapporo consensus meeting 2006. Sidney Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Diagnózis Laboratóriumi kritérium Antifoszfolipid antitestek jelenléte (legalább 1) kp-magas titer 2x mérve, 6 hét különbséggel + Klinikai tünetek (legalább 1) Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Diagnózis 2006. Sidney: 2 fontos változtatás aPL kimutatás 12 hetes különbséggel Anti- B2-GP I pozitivitás is diagnosztikus Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. “There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth century – Aids and Hughes Syndrome”…. Dr. Vilardell, Barcelona. 1984 Dr Graham Hughes London Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA (Hughes szindróma) Sapporo-i kritériumok: 1990-es évek végén, 7th international meeting Ismétlődő vénás és artériás thrombosisok Habituális vetélés Neurológiai eltérések Antifoszfolipid antitestek jelenléte (LA, ACA, B2-glycoprotein, protein C, S, ATIII, prothrombin, annexin ellenes at-ek) Gyakori: livedo reticularis Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Egészséges populációban aPL antitest előfordulása: 1-5%. Korral nő SLE-ben 50% 50 év stroke betegeken 20 %-os az aPL gyakorisága 4494 VTE beteget vizsgálva: 24 %-ban poz aPL (≈ Leiden) APS: prevalencia: 2-4 % 50 % primer APS,  10 %-ban későbbiek során SLE SLE: 30 % APS Thrombosis rizikó növekedése aPL esetén: 5-10 x Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Habituális vetélés: 1% normál populációban A habituális vetélők 10-15 %-a APS Pre-eclampsia/placenta elégtelenség: 5–10% aPL kimutatható pre-eclampsiás nők 11–29% -ában Kissúlyú magzat: 25% -ban aPL pozitivitás Terhesség esetén magas titerű aPL pozitivitás: 10–50% pre-eclampsia,  10% kis súlyú magzat A kezeletlen APS-ben a vetélés gyakorisága 90 % felett. Kezelés hatására 25 %-ra csökkenthető! Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Genetikai hajlam Családi halmozódás: APS betegek rokonaiban gyakoribb aPL antitest: 33%-os incidencia HLA asszociáció: ACA előfordulása gyakoribb HLA-DR4, -DR7, -DRw53 and -DQB1*0302 esetén b2GPI gén Valine/Leucine247 polymorfizmusa Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. KLINIKAI TÜNETEK Artériás és vénás thrombosisok Stroke (lehet embolizáció következménye is) AMI MVT, tüdőembólia Ulcus cruris AV-i gangraena Ritkább előfordulású thrombosisok: Budd-Chiari, pilethrombosis, FV-i thrombosis Szívbillentyű betegségek Artériás embolizáció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. KLINIKAI TÜNETEK Szülészeti-nőgyógyászati események: Habituális vetélés, koraszülés, halvaszülés, Súlyos preeclampsia a 34. hét előtt Fejlődésben elmaradt magzat Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. KLINIKAI TÜNETEK Livedo reticularis 11-22 % vrtztuzkzkuitlliuoéiáiopáoipáoiáű Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

EGYÉB JELLEGZETESSÉGEK Thrombocytopenia 40-50 % Haemolyticus anaemia 14-23 % Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. KILINKAI TÍPUSOK Primer Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul) Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

SECUNDER APS ELŐFORDULÁS SLE Gyógyszer-indukálta SLE Periarteritis nodosa CAH Cirrhosis hepatis (alkoholos) Myeloproliferatív betegségek Malignus lymphomák Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC) Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK Amaurosis fugax Arteria centralis retinae occlusio Acut ischaemiás n. opticus laesio Vena centralis retinae thrombosis Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Neurológiai manifesztációk I. stroke Krónikus fejfájás Epilepszia Demencia, kognitív diszfunkció Demielinizáció Migrén Chorea, ballizmus Pszichiátriai kórképek (depresszió) Mielitis tranzverza, n. opticus neuropátia (Devic szindróma) Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Neurológiai manifesztációk Cerebrovaszkuláris kórképek, stroke Leggyakoribb neurológiai manifesztáció (50%) 45 éves kor alatti stroke betegek 20 %-a APS TIA Iszkémiás enkefalopátia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Kardiológiai manifesztáció Billentyű hiba (mitralis  aorta  tricusp ) Coronaria betegség Pulmonalis hypertonia Intracardialis thrombus képződés Dilatatív cardiomyopathia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Műtét és APS Perioperatív periódus fokozott thrombosis hajlammal jár műtéti stressz warfarin elhagyás postoperatív hypercoag. Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Endocrin manifesztáció A leggyakoribb endocrin manifesztáció a mellékvese elégtelenség Egyre több adat van aPL + hypopituitarismus és a Sheehan szindróma együttes előfordulásra. Diabetesben nem ismert a aPL prevalenciája és jelentősége Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? Nőgyógyászati indikációk: Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés ismétlődő (min. 3) vetélés) Súlyos preeclampsia 34. hét előtt Súlyos fejlődésben való elmaradás Nem-nőgyógyászati indikációk: Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg Autoimmun thrombocytopenia TIA Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. KATASZRTÓFÁLIS APS Acut kezdet Egyidejűleg sok eret (és szervet) érintő thrombosis kialakulása Legalább 3 különböző szerv érintettsége Általában kiserek érintettek több szervben Szervérintettségek gyakorisága: Vese 78 % Tüdő 66 % CNS 56 % Szív 50 % Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. KATASZRTÓFÁLIS APS Precipitáló tényezők: Infekció Sebészeti beavatkozás Anticoaguláció felfüggesztése Orális fogamzásgátlók 50 %-os mortalitás DIC 25 %-ban ARDS Veseelégtelenség, malignus hypertonia infarktusok kialakulása, sokszervi elégtelenség A kialakuló thrombosis önmagát felerősítő folyamattá válik „thrombotic storm” Agresszív kezelésre van szükség Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. | Classic histological findings in a patient with catastrophic antiphospholipid syndrome. (A) Cerebral microthrombi (B) Renal microthrombi, (C) Blood smear showing schistocytes microangiopathic haemolytic anaemia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Megtévesztő elnevezés, mert Nem foszfolipidekhez kötődnek, hanem: A negatív töltésű PL-hez kötődő proteinekhez Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Antigénként szereplő proteinek: B2-glycoprotein I Protein C, protein S, ATIII, prothrombin Annexin Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

A fő antigén: ß2-glikoprotein I Előfordulás: endothel sejteken thrombocytákban neuronokban máj Domén szerkezet Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Az aPL-ek hatása In vitro: gátolja az alvadást In vivo: thrombosis hajlamot fokozza Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. 2-GLYCOPROTEIN I Az aPL antitestek legfontosabb antigénje 50 kDa plazmafehérje Szerep: antitest neg. töltésű foszfolipid felületen történő kötődését segíti Eltakarítja a keringésből az apoptotikus „szemetet”, a koagulációs folyamatban vesz részt Valójában fiziológiás szerepe még most sem ismert Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK IgG, IgA, vagy IgM típusúak Heterogén csoport Felosztás alapvetően kimutatási módszerein alapul: lupus anticoaguláns (LA) Cardiolipin-ellenes antitest (ACA), B2-GP I ellemes antitest Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. LUPUS ANTICOAGULÁNS LA antitestek felfedezése: PL igényes koagulációs tesztek megnyúlása Jelenlétük specifikusabb APS-re Alvadási faktorok ellen irányul A thrombosis legerősebb prediktora Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

ANTICARDIOLIPIN ANTITEST (ACA) Jelenlétük kevésbé specifikus, de sokkal szenzitívebb Kimutatásuk ELISA-val Direkt, vagy B2-glycoproteinen keresztül kapcsolódnak a cardiolipinhez IgG ACA szenzitívebb, és leginkább thrombogén Magas titernek van klinikai jelentősége Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Az APS autoimmun jelenség A szervezet antitesteket termel, Az antitestek olyan molekulákat ismernek fel, melyeknek az alvadásban van szerepük A thrombosis kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Patomechanizmus aPL aktiválják Endotél sejteket Monocitákat thrombocytákat Szöveti faktor, TxA2 túlprodukció Komplement aktiváció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

A thrombosis mechanizmusa APS-ben „second hit” „second hit” Guillermo Ruiz-Irastorza Antiphospholipid syndrome Lancet, 2010 Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. A thrombosis kialakulásáért több mechanizmus felelős Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. endotél struktúrákkal reagálnak: poinflammációs és prokoaguláns mediátor termelés nő thrombocyta PL-kel reagálnak: thrombocyta aggregáció aktivációját idézi elő Komplement aktiváció szabályozási zavarát okozzák trophoblastok foszfatidil-szerin struktúrájával reagálva a placenta működést zavarják meg Protein C, Protein S, prothrombin ellen termelődő antitestek LDL-ellenes antitestek, mely atherosclerosis, és AMI-ra predisponál Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. aPL direkt hatása az agyi struktúrákra aPL keresztreagálnak az agyi struktúrákkal  chorea aPL okozta idegvégződés depolarizáció  epilepszia (IgG ACA) Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Probléma: Sokféle antitest Labor vizsgálatok standardizálásának nehézségei Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. ACA: Meghatározás ELISA-val szemikvantitatíve értékeljük: alacsony, közepes, magas pozitivitás. Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Lupus antikoaguláns az alvadási tesztek paradox megnyúlását észleljük: aPTI, kaolin-alvadási teszt, DRVTT LA jelenlétének igazolása (elkülönítés az alvadási faktor hiánytól: konfirmációs vizsgálat thrombocyta szegény plazmát összekeverjük a beteg plazmával: Ha LA van jelen, a megnyúlt alvadási idő nem korrigálódik Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Lupus antikoaguláns Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét? Nőgyógyászati indikációk: Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés ismétlődő (min. 3) vetélés) Súlyos preeclampsia 34. hét előtt Súlyos fejlődésben való elmaradás Nem-nőgyógyászati indikációk: Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül) 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg Autoimmun thrombocytopenia TIA Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Diagnosztikus kritériumok LA antitestek jelenléte nagy mennyiségben, legalább két alkalommal, 6 hetes időközönként Vagy: ACA (IgG, ELISA) Legalább két alkalommal Thrombocytopenia ANA, anti-DNS Klinikum ! Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. DIAGNÓZIS Képalkotó eljárások: CT, MRI Angiográfia echocardiográfia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Szekunder profilaxis APS, már volt thrombosisa Vénás és artériás nem cerebralis esemény: tartós antikoaguláció INR: 2,0-3,0 Stroke: kis-dózisú ASA vagy antikoag. INR: 1,4-2,8 INR: 2,0-3,0 / 3,0-4,0 összehasonlítás: több ismétlődés  3 INR esetén Artériás, recurráló thrombosis: tartós antikoaguláció, INR: 3,0-4,0 Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Primer profilaxis aPL pozitív nő, nem volt még thrombosisa  / low dose aspirin SLE-s aPL pozitív beteg Delagil/low dose aspirin aPL poz beteg, szülészeti APS  / low dose aspirin Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. PROFILAXIS Rizkófaktorok eliminációja dohányzás, fogamzás gátlók, magas vérnyomás, hyperlipidaemia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Terhesség kezelése Megfelelő kezelés mellett  70 %-ban sikeres terhesség Terhesség előtti tanácsadás jelentősége Nagy az anyai kockázat pulmonális hypertonia esetén, Halasztás: kezeletlen hypertonia közelmúltban VTE/stroke Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Terhesség kezelése, gondozása Preconcepcionalisan aPL vizsgálat ismétlése Gyakori ellenőrzés: anya: pre-eclampsia irányában magzati ellenőrzés (növekedés,) placenta elégtelenség irányában Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. APS –s terhes kezelése LMWH + low dose ASA Prekoncepcionálisan low dose ASA segítheti a beágyazódást LMWH mihelyt az UH mutatja az élő magzatot Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. APS –s terhes kezelése 3 csoport: Terhes + habituális vetélés: ASA (+ profilaktikus dózisban LMWH) Terhes + halvaszülés/koraszülés súlyos pre-eclampsia miatt ASA + profilaktikus dózisban LMWH Terhes + thrombosis az anamnesisben ASA + terápiás dózisban LMWH Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Gyermekágyi időszak szoptatás alatt: heparin és kumarin is adható 4-6 hétig szülés után folytatni kell az antikoagulációt Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Nagy jelentősége van a hatékony kezelés szempontjából: a beteg együttműködési szándéka, individuális mérlegelés a rizikó faktorok számát, típusát, a gesztációs időt, a beteg compliance-ét figyelembe véve. Prekoncepcionális gondozás jelentősége Tartós heparin adás esetén osteoporosis profilaxis Szoros megfigyelés, trombózis tünetek keresése Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Katasztrófális APS kezelése Általában súlyos SLE Intenzív anticoaguláció, thrombolysis Plasmapheresis Immunszupresszív szerek corticosteroid, cyclophosphamid, intravénás immunoglobulin Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

A kezelés hatékonyságának monitorozása Heparin terápia monitorozása: LA jelenléte esetén a kiindulási aPTI megnyúlt, így nem mérvadó Ilyen esetben Xa aktivitás meghatározása segíthet Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Thrombocytopenia Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó Súlyos: steroid cyclophosphamid IVIG pótlás? Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ? Artériás thrombosis Vénás thrombosis Thrombocytopenia Vetélések kombinációk Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

A DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA Fiatal beteg Szívbillentyű hiba Anamnézisben trombózis, vetélés Atípusos megjelenésű kórforma Terápia rezisztencia Citopénia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Epidemiológia Klinikum Antifoszfolipid antitestek Patomechanizmus Labor diagnosztika Kezelés Összefoglalás Illusztráció Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Sinus sagittalis thrombosis Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. APS + epilepszia Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Artériás thrombosis Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Livedo reticularis Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. C. Frances, Lupus. 2010 Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. lupus erythematosus-related antiphospholipid syndrome. Widespread superficial skin necrosis in systemic C. Frances, Lupus. 2010 Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016. Mélyvénás thrombosis Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

THROMBOSIS VENAE CENTRALIS RETINAE Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Módosított sapporói diagnosztikus kritériumok Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.

Köszönöm megtisztelő figyelmüket Hemosztázis rendszer zavarai, Budapest, 2016.